Diagnostic génétique et médecine personnalisée pour les patients épileptiques
Caractérisation des patients épileptiques avec une approche intégrée des méthodes cliniques, neurophysiologiques, neuroradiologiques, neuropsychologiques et de laboratoire (Exome) pour la médecine personnalisée
Contexte L'épilepsie est un trouble neurologique courant. Elle touche 50 millions de personnes dans le monde et son incidence est la plus élevée chez les enfants. Selon la dernière classification de l'ILAE (Ligue Internationale contre l'Epilepsie), les épilepsies sont divisées en formes lésionnelles (symptomatiques) et non lésionnelles/génétiques. Les causes symptomatiques de l'épilepsie peuvent inclure des cicatrices, des tumeurs, des accidents vasculaires cérébraux et des troubles du développement cérébral tels que les dysplasies. Dans environ 30 % des épilepsies, une cause génétique de l’épilepsie peut être émise. Depuis l’identification du premier gène de l’épilepsie en 1995, au cours des 25 années suivantes, plus de 500 gènes associés à l’épilepsie ont été identifiés. L’importance de nombreux gènes et de nombreuses variantes génétiques identifiées dans de nombreux gènes n’est pas encore claire et les mutations identifiées dans différents gènes nécessitent une confirmation par des études fonctionnelles et une confirmation sur des séries plus larges de patients. En outre, le défaut génétique à l’origine de nombreux patients épileptiques reste inconnu à ce jour, malgré les efforts considérables de séquençage des gènes.
Des études moléculaires sur ces gènes ont démontré comment des variantes pathogènes de ces gènes déterminent un dysfonctionnement protéique pouvant provoquer une hyperexcitabilité neuronale et une synchronisation pathologique des réseaux neuronaux conduisant à des crises d'épilepsie et à un dysfonctionnement cérébral. Une complication notable dans le domaine de la génétique de l'épilepsie est représentée par le fait que le concept de gène/maladie n'est valable que dans quelques cas, car il existe une forte hétérogénéité phénotypique et génotypique de sorte qu'un gène peut présenter différents types d'épilepsie. même au sein d'une même famille. Cela signifie qu’il existe un substrat génétique multigénique et multifactoriel complexe pour lequel l’impact d’une variante génétique spécifique est conditionné par des variantes d’autres gènes. Ce concept est particulièrement valable pour les formes épileptiques les plus courantes comme les épilepsies généralisées idiopathiques.
L'intégration de l'analyse génétique avec la caractérisation épileptologique dans la pratique clinique est de plus en plus cruciale pour définir un diagnostic moléculaire clair chez les patients dont la cause de la maladie resterait autrement inconnue, et permet potentiellement d'éviter d'autres investigations diagnostiques inutiles. On s’attend donc à ce que cela conduise à optimiser la gestion clinique et à réduire les coûts globaux au fil du temps. Les découvertes génétiques peuvent constituer un biomarqueur utile pour définir l’évolution de la maladie et pour guider les décisions cliniques telles que le meilleur choix thérapeutique. Malgré les avantages, avant de commencer le processus de test génétique, les patients et les membres de leur famille doivent être informés des problèmes éthiques qui peuvent découler du test génétique, des limites techniques, des aspects juridiques et des coûts de l'investigation génétique.
Objectif de l'étude Caractérisation des patients épileptiques recrutés à l'Hôpital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico de Milan (Italie) et analyse avec séquençage exome NGS des patients présentant la plus forte probabilité de diagnostic génétique avec exome (utilisation d'un score de probabilité)
Les critères d'évaluation de l'étude sont les suivants :
- Identification de la cause génétique des formes d'épilepsies génétiques avec la plus forte probabilité de diagnostic moléculaire avec exome
- Caractérisation clinico-instrumentale et épileptologique selon la classification ILAE des patients épileptiques suivis à la Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
- Corrélation des paramètres cliniques et instrumentaux (notamment EEG et neuropsychologiques) de l'épilepsie enregistrés dans la base de données avec l'étiologie, l'issue et la réponse au traitement
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Conception de l'étude Interventions non pharmacologiques (diagnostiques), monocentriques, biologiques, observationnelles, prospectives
- Recueil des données cliniques et instrumentales des patients épileptiques lors de la première visite ambulatoire (temps 0) et au suivi à un an : âge, sexe, éducation, âge de début des crises, nouveau diagnostic/contrôle, type de crise selon à la classification ILAE, type d'épilepsie selon la classification ILAE, fréquence des crises d'épilepsie, étiologie, pour les cas d'étiologie génétique/probablement génétique, application d'un score ad hoc pour déterminer la probabilité d'un résultat positif pour la recherche sur l'exome, objectivité neurologique , présence de comorbidités, paramètres de l'activité de fond EEG, paramètres relatifs aux anomalies EEG intercritiques, paramètres relatifs aux anomalies EEG critiques, paramètres de résonance magnétique, thérapies utilisées, efficacité des thérapies utilisées, effets secondaires des thérapies, durée du traitement, posologies du traitement, résultat neuropsychologique et psychologique (score aux tests/questionnaires standards administrés en fonction de l'âge comme l'exige la norme de soins), résultat fonctionnel exprimé avec l'échelle de Rankin modifiée ; des données cliniques et instrumentales seront également collectées pour les parents malades ou sains de patients épileptiques qui seront identifiés pour l'analyse de l'exome du trio (proband + parents) lors de la phase de recrutement (pas au suivi), alors qu'ils ne le seront pas. a collecté des données sensibles relatives aux parents de patients n'ayant pas subi d'exome (partie observationnelle de l'étude).
- Évaluation qualitative de l'EEG selon les directives de l'ACNS et autant que possible par analyse quantitative des paramètres EEG au temps 0 et à 1 an de suivi. Dans l'analyse quantitative, des algorithmes ad hoc seront utilisés pour extraire les caractéristiques du domaine temporel et fréquentiel des traces EEG.
- Séquençage et analyse de l'exome d'au moins 30 patients et de leurs parents naturels (plus tout autre parent au premier degré atteint d'épilepsie ou de maladie génétique liée à l'épilepsie) pour un total d'au moins 90 exomes.
À l'exception du séquençage WES, les autres procédures diagnostiques-évaluatives font partie de la prise en charge clinique normale des patients.
Corrélations génotype-phénotype Le WES sera évalué par rapport au tableau clinique sur la base d'une collaboration étroite entre cliniciens (neurologues), biologistes, généticiens, bioinformatiques impliqués dans le projet. Les données acquises serviront également à définir le risque de récidive, le pronostic, le suivi des complications et l'identification d'éventuels traitements ciblés.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Federica Massacesi
- Numéro de téléphone: +390255032982
- E-mail: federica.massacesi@policlinico.mi.it
Lieux d'étude
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Milano, Italie, 20122
- Recrutement
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
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Contact:
- Robertino Dilena, MD
- Numéro de téléphone: +390255032406
- E-mail: robertino.dilena@policlinico.mi.it
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Population étudiée : patients épileptiques.
Les patients qui répondent à tous les critères suivants seront inclus :
- Patients mineurs et adultes diagnostiqués épileptiques ;
- des deux sexes ;
- suivi dans les cliniques d'épilepsie et d'électroencéphalographie pédiatriques et adultes de l'U.O.C. Neurophysiopathologie - IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico;
- Consentement éclairé du patient s'il est adulte et capable de donner son consentement de manière indépendante ou des parents ou tuteurs légaux dans le cas d'un mineur/individu incapable de donner son consentement de manière indépendante.
Critères d'inclusion pour les patients candidats à l'exome :
- Disponibilité d'échantillons d'ADN du patient et de ses deux parents naturels ;
- Prédiction d'un diagnostic génétique hautement positif Les patients diagnostiqués épileptiques seront recrutés parmi ceux suivis dans les cliniques d'épilepsie et d'électroencéphalographie pédiatriques et adultes de l'U.O.C. Neurophysiopathologie - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, après avoir signé le consentement.
Critère d'exclusion:
- Les patients possédant au moins un des critères suivants seront exclus :
- Patients arrivant pour évaluation avec une suspicion initiale d'épilepsie et qui, lors du bilan diagnostique, se sont révélés souffrir d'une pathologie différente ;
- Patients ayant refusé leur consentement à participer à l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients épileptiques recrutés pour une étude observationnelle
Patients épileptiques recrutés pour une étude d'observation.
Lorsque les critères d'épilepsie génétique seront remplis, ils subiront des tests d'investigation génétique via le séquençage exome NGS.
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Le patient sélectionné pour une étude génétique subira un prélèvement d'échantillons de sang pour l'extraction de l'ADN, le stockage dans une biobanque et l'étude WES
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Identification de la cause génétique chez les patients atteints d'épilepsie génétique cliniquement probable à l'aide de WES
Délai: 1 an après l'inscription
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Identification de la cause génétique des patients présentant des formes d'épilepsie à haute probabilité en utilisant l'étiologie génétique, sélectionnés dans la cohorte de patients épileptiques suivis à la Fondazione IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico, en utilisant WES
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1 an après l'inscription
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Caractérisation clinique et épileptologique des patients épileptiques selon la classification des crises et de l'épilepsie ILAE
Délai: 1 an après l'inscription
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Caractérisation clinique et épileptologique selon la classification ILAE de la population de patients épileptiques suivis à la Fondation IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico
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1 an après l'inscription
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Caractérisation des caractéristiques qualitatives de l'électroencéfagraphie (EEG) des patients atteints des différents types d'épilepsie
Délai: 1 an après l'inscription
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Évaluation électroencéphalographique des traces EEG de patients atteints de différents types d'épilepsie. Une évaluation EEG qualitative structurée réalisée par un neurophysiologiste clinicien qualifié.
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1 an après l'inscription
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Caractérisation EEG quantitative (qEEG) des patients atteints des différents types d'épilepsie
Délai: 3 ans après l'inscription
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Analyse des traces EEG de patients atteints de différents types d'épilepsie à l'aide des outils d'EEG quantitatif (aEEG), comme les analyses de spectre de puissance, par un ingénieur en signaux EEG formé.
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3 ans après l'inscription
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Caractérisation des caractéristiques cliniques et instrumentales des patients présentant une étiologie génétique spécifique
Délai: 1 an après l'inscription
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Caractérisation des caractéristiques cliniques et instrumentales des patients présentant une étiologie génétique spécifique par un épileptologue qualifié
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1 an après l'inscription
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Robertino Dilena, MD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- EPIEXOME
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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