Genetische Diagnose und personalisierte Medizin für Patienten mit Epilepsie

Hintergrund Epilepsie ist eine häufige neurologische Erkrankung. Weltweit sind davon 50 Millionen Menschen betroffen, die höchste Inzidenz tritt im pädiatrischen Alter auf. Nach der neuesten Klassifikation der ILAE (International League against Epilepsy) werden Epilepsien in läsionale (symptomatische) und nicht-läsionale/genetische Formen unterteilt. Zu den symptomatischen Ursachen einer Epilepsie können Narbenbildung, Tumore, Schlaganfälle und Entwicklungsstörungen des Gehirns wie Dysplasien gehören. Bei etwa 30 % der Epilepsien kann eine genetische Ursache der Epilepsie vermutet werden. Seit der Identifizierung des ersten Epilepsie-Gens im Jahr 1995 wurden in den nächsten 25 Jahren über 500 mit Epilepsie assoziierte Gene identifiziert. Die Bedeutung vieler Gene und vieler in vielen Genen identifizierter Genvarianten ist noch nicht klar und die in verschiedenen Genen identifizierten Mutationen müssen durch Funktionsstudien und eine Bestätigung an größeren Patientenserien bestätigt werden. Darüber hinaus ist der genetische Defekt, der vielen Epilepsiepatienten zugrunde liegt, trotz umfangreicher Gensequenzierungsbemühungen bis heute unbekannt.

Molekulare Studien zu diesen Genen haben gezeigt, wie pathogene Varianten dieser Gene eine Proteindysfunktion verursachen, die zu neuronaler Übererregbarkeit und pathologischer Synchronisation neuronaler Netzwerke führen kann, was zu epileptischen Anfällen und Funktionsstörungen des Gehirns führt. Eine bemerkenswerte Komplikation auf dem Gebiet der Epilepsiegenetik stellt die Tatsache dar, dass der Begriff eines Gens/einer Krankheit nur in wenigen Fällen gültig ist, da eine hohe phänotypische und genotypische Heterogenität besteht, sodass ein Gen verschiedene Arten von Epilepsie darstellen kann sogar innerhalb derselben Familie. Dies bedeutet, dass es ein komplexes multigenes und multifaktorielles genetisches Substrat gibt, bei dem die Wirkung einer bestimmten genetischen Variante durch Varianten anderer Gene bedingt ist. Dieses Konzept gilt insbesondere für die häufigsten epileptischen Formen wie die idiopathische generalisierte Epilepsie.

Die Integration der genetischen Analyse mit der epileptologischen Charakterisierung in der klinischen Praxis wird immer wichtiger für die Definition einer klaren molekularen Diagnose bei Patienten, deren Krankheitsursache ansonsten unbekannt bleiben würde, und ermöglicht möglicherweise die Vermeidung anderer unnötiger diagnostischer Untersuchungen. Es wird daher erwartet, dass dies im Laufe der Zeit zu einer Optimierung des klinischen Managements und einer Reduzierung der Gesamtkosten führen wird. Der genetische Befund kann ein nützlicher Biomarker sein, um den Verlauf der Krankheit zu bestimmen und klinische Entscheidungen wie die beste Therapiewahl zu leiten. Trotz der Vorteile sollten Patienten und ihre Familienangehörigen vor Beginn des Gentestverfahrens über die ethischen Fragen, die sich aus Gentests ergeben können, über die technischen Einschränkungen, rechtlichen Aspekte und Kosten der Genuntersuchung informiert werden.

Ziel der Studie: Charakterisierung von Patienten mit Epilepsie, die am Hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico in Mailand (Italien) rekrutiert wurden, und Analyse mit Exom-NGS-Sequenzierung von Patienten mit der höchsten Wahrscheinlichkeit einer genetischen Diagnose mit Exom (Verwendung eines Wahrscheinlichkeitsscores)

Die Endpunkte des Studiums sind die folgenden:

1. Identifizierung der genetischen Ursache der Formen genetischer Epilepsien mit der höchsten Wahrscheinlichkeit einer molekularen Diagnose mit Exom
2. Klinisch-instrumentelle und epileptologische Charakterisierung gemäß der ILAE-Klassifikation von Patienten mit Epilepsie durchgeführt an der Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Korrelation der in der Datenbank erfassten klinischen und instrumentellen Parameter (insbesondere EEG und neuropsychologische) der Epilepsie mit Ätiologie, Ergebnis und Ansprechen auf die Therapie