Diagnóstico genético e medicina personalizada para pacientes com epilepsia

Antecedentes A epilepsia é um distúrbio neurológico comum. Afeta 50 milhões de pessoas em todo o mundo e tem maior incidência na idade pediátrica. De acordo com a última classificação da ILAE (Liga Internacional contra a Epilepsia), as epilepsias são divididas em formas lesionais (sintomáticas) e não lesionais/genéticas. As causas sintomáticas da epilepsia podem incluir cicatrizes, tumores, acidentes vasculares cerebrais e distúrbios do desenvolvimento cerebral, como displasias. Em aproximadamente 30% das epilepsias pode-se levantar a hipótese de uma causa genética da epilepsia. Desde a identificação do primeiro gene da epilepsia em 1995, nos 25 anos seguintes foram identificados mais de 500 genes associados à epilepsia. A importância de muitos genes e de muitas variantes genéticas identificadas em muitos genes ainda não está clara e as mutações identificadas em diferentes genes requerem confirmação com estudos funcionais e confirmação em séries maiores de pacientes. Além disso, o defeito genético subjacente a muitos pacientes com epilepsia permanece desconhecido até hoje, apesar de um elevado nível de esforço de sequenciamento genético.

Estudos moleculares sobre estes genes demonstraram como variantes patogénicas nestes genes determinam uma disfunção proteica que pode causar hiperexcitabilidade neuronal e sincronização patológica de redes neuronais levando a crises epilépticas e disfunção cerebral. Uma complicação notável no campo da genética da epilepsia é representada pelo fato de que o conceito de gene/doença é válido apenas em alguns casos, pois existe uma elevada heterogeneidade fenotípica e genotípica para que um gene possa apresentar diferentes tipos de epilepsia. mesmo dentro da mesma família. Isto significa que existe um substrato genético multigénico e multifactorial complexo para o qual o impacto de uma variante genética específica é condicionado por variantes de outros genes. Este conceito é particularmente válido para as formas epilépticas mais comuns, como as epilepsias generalizadas idiopáticas.

A integração da análise genética com a caracterização epileptológica na prática clínica é cada vez mais crucial na definição de um diagnóstico molecular claro em pacientes cuja causa da doença permaneceria desconhecida, e potencialmente permite evitar outras investigações diagnósticas desnecessárias. Espera-se, portanto, que isto conduza à otimização da gestão clínica e à redução dos custos globais ao longo do tempo. O achado genético pode constituir um biomarcador útil para definir o desfecho da doença e orientar decisões clínicas como a melhor escolha terapêutica. Apesar das vantagens, antes de iniciar o processo de teste genético, os pacientes e seus familiares devem ser informados sobre as questões éticas que podem surgir dos testes genéticos, as limitações técnicas, os aspectos legais e os custos da investigação genética.

Objetivo do estudo Caracterização de pacientes com epilepsia recrutados no Hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico em Milão (Itália) e análise com sequenciamento exoma NGS de pacientes com maior probabilidade de diagnóstico genético com exoma (uso de um escore de probabilidade)

Os pontos finais do estudo são os seguintes:

1. Identificação da causa genética das formas de epilepsias genéticas com maior probabilidade de diagnóstico molecular com exoma
2. Caracterização clínico-instrumental e epileptológica segundo classificação da ILAE de pacientes com epilepsia acompanhados na Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Correlação de parâmetros clínicos e instrumentais (em particular EEG e neuropsicológicos) da epilepsia registados na base de dados com a etiologia, resultado e resposta à terapia