Genetická diagnostika a personalizovaná medicína pro pacienty s epilepsií
Charakterizace pacientů s epilepsií s integrovaným přístupem klinických, neurofyziologických, neuroradiologických, neuropsychologických a laboratorních (Exome) metod pro personalizovanou medicínu
Pozadí Epilepsie je běžná neurologická porucha. Postihuje 50 milionů lidí na celém světě a má nejvyšší výskyt v dětském věku. Podle nejnovější klasifikace ILAE (International League against Epilepsy) se epilepsie dělí na lézní (symptomatické) a nelézionální/genetické formy. Symptomatické příčiny epilepsie mohou zahrnovat jizvy, nádory, mrtvice a vývojové poruchy mozku, jako jsou dysplazie. U přibližně 30 % epilepsií lze předpokládat genetickou příčinu epilepsie. Od identifikace prvního epileptického genu v roce 1995 bylo během následujících 25 let identifikováno přes 500 genů spojených s epilepsií. Význam mnoha genů a mnoha genových variant identifikovaných v mnoha genech není dosud jasný a mutace identifikované v různých genech vyžadují potvrzení funkčními studiemi a potvrzení na větších sériích pacientů. Navíc genetický defekt, který je základem mnoha pacientů s epilepsií, zůstává dodnes neznámý, a to i přes vysokou úroveň úsilí o sekvenování genů.
Molekulární studie těchto genů prokázaly, jak patogenní varianty těchto genů určují dysfunkci proteinu, která může způsobit neuronální hyperexcitabilitu a patologickou synchronizaci neuronových sítí vedoucí k epileptickým záchvatům a mozkové dysfunkci. Významnou komplikací v oblasti genetiky epilepsie je skutečnost, že koncept gen/nemoc je platný pouze v několika případech, protože existuje vysoká fenotypová a genotypová heterogenita, takže gen může představovat různé typy epilepsie. i ve stejné rodině. To znamená, že existuje komplexní multigenní a multifaktoriální genetický substrát, pro který je vliv konkrétní genetické varianty podmíněn variantami jiných genů. Tento koncept platí zejména pro nejběžnější epileptické formy, jako jsou idiopatické generalizované epilepsie.
Integrace genetické analýzy s epileptologickou charakterizací v klinické praxi je stále důležitější při definování jasné molekulární diagnózy u pacientů, jejichž příčina onemocnění by jinak zůstala neznámá, a potenciálně umožňuje vyhnout se dalším zbytečným diagnostickým vyšetřením. Očekává se proto, že to časem povede k optimalizaci klinického managementu a snížení celkových nákladů. Genetický nález může představovat užitečný biomarker pro definování výsledku onemocnění a pro vedení klinických rozhodnutí, jako je nejlepší volba terapie. Navzdory výhodám by před zahájením procesu genetického testování měli být pacienti a jejich rodinní příslušníci informováni o etických problémech, které mohou genetické testování vyvstat, o technických omezeních, právních aspektech a nákladech genetického vyšetření.
Cíl studie Charakterizace pacientů s epilepsií přijatých do nemocnice Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico v Miláně (Itálie) a analýza s exomovým NGS sekvenováním pacientů s nejvyšší pravděpodobností genetické diagnózy s exomem (použití pravděpodobnostního skóre)
Koncové body studia jsou následující:
- Identifikace genetické příčiny forem genetických epilepsií s nejvyšší pravděpodobností molekulární diagnózy s exomem
- Klinicko-instrumentální a epileptologická charakterizace podle klasifikace ILAE pacientů s epilepsií sledovaná na Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
- Korelace klinických a instrumentálních parametrů (zejména EEG a neuropsychologických) epilepsie zaznamenaných v databázi s etiologií, výsledkem a odpovědí na terapii
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Design studie Nefarmakologické (diagnostické) intervenční, jednocentrové, biologické, observační, prospektivní Intervence
- Sběr klinických a přístrojových dat pacientů s epilepsií při první ambulantní návštěvě (čas 0) a při ročním sledování: věk, pohlaví, vzdělání, věk nástupu záchvatů, nová diagnóza/kontrola, typ záchvatu dle do klasifikace ILAE, typ epilepsie podle klasifikace ILAE, frekvence epileptických záchvatů, etiologie, pro případy s genetickou/pravděpodobně genetickou etiologií aplikace ad hoc skóre ke stanovení pravděpodobnosti pozitivního výsledku pro výzkum exomu, neurologická objektivita přítomnost komorbidit, parametry aktivity EEG pozadí, parametry týkající se interiktálních anomálií EEG, parametry související s kritickými anomáliemi EEG, parametry magnetické rezonance, použité terapie, účinnost použitých terapií, vedlejší účinky terapií, délka terapie, dávkování terapie, neuropsychologický a psychologický výsledek (skóre ve standardních testech/dotaznících podávaných podle věku, jak vyžaduje standard péče), funkční výsledek vyjádřený modifikovanou Rankinovou škálou; klinická a instrumentální data budou rovněž shromažďována pro nemocné nebo zdravé rodiče pacientů s epilepsií, kteří budou identifikováni pro exomovou analýzu tria (proband + rodiče) během náborové fáze (nikoli při sledování), přičemž nebudou shromáždili citlivé údaje týkající se rodičů pacientů, kteří nepodstoupili exom (observační část studie).
- Kvalitativní hodnocení EEG podle doporučení ACNS a kdykoli je to možné prostřednictvím kvantitativní analýzy parametrů EEG v čase 0 a po 1 roce sledování. V kvantitativní analýze budou použity ad hoc algoritmy k extrakci časových a frekvenčních doménových charakteristik stop EEG.
- Sekvenování a analýza exomu alespoň 30 pacientů a jejich přirozených rodičů (plus jakýchkoli dalších příbuzných prvního stupně postižených epilepsií nebo genetickým stavem souvisejícím s epilepsií) pro celkem alespoň 90 exomů.
S výjimkou WES sekvenování jsou ostatní diagnosticko-hodnotící postupy součástí běžného klinického managementu pacientů.
Korelace genotyp-fenotyp WES bude hodnocen ve vztahu ke klinickému obrazu na základě úzké spolupráce mezi klinickými lékaři (neurology), biology, genetiky, bioinformatiky zapojenými do projektu. Získaná data poslouží také k definování rizika recidivy, prognózy, sledování komplikací a identifikaci možné cílené léčby.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Federica Massacesi
- Telefonní číslo: +390255032982
- E-mail: federica.massacesi@policlinico.mi.it
Studijní místa
-
-
-
Milano, Itálie, 20122
- Nábor
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Kontakt:
- Robertino Dilena, MD
- Telefonní číslo: +390255032406
- E-mail: robertino.dilena@policlinico.mi.it
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Studovaná populace: pacienti s epilepsií.
Budou zahrnuti pacienti, kteří splňují všechna následující kritéria:
- Pacienti nezletilí i dospělí s diagnózou epilepsie;
- obou pohlaví;
- následovala na klinice dětské a dospělé epilepsie a elektroencefalografie U.O.C. Neurofyziopatologie - IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico;
- Informovaný souhlas pacienta, jde-li o zletilou osobu, která je schopna poskytnout souhlas samostatně, nebo rodičů či zákonných zástupců, jde-li o nezletilou osobu/osobu neschopnou dát souhlas samostatně.
Kritéria pro zařazení kandidátských pacientů exom:
- Dostupnost vzorků DNA od pacienta a obou přirozených rodičů;
- Predikce vysoce pozitivní genetické diagnózy Pacienti s diagnózou epilepsie budou zařazeni mezi pacienty sledované na dětských a dospělých klinikách pro epilepsii a elektroencefalografii v U.O.C. Neurofyziopatologie - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, po podepsání souhlasu.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií, budou vyloučeni:
- Pacienti přicházející na vyšetření s počátečním podezřením na epilepsii, u kterých bylo během diagnostického vyšetření zjištěno, že trpí jinou patologií;
- Pacienti, kteří odmítli souhlas s účastí ve studii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Diagnostický
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Epileptičtí pacienti přijatí do observační studie
Pacienti s epilepsií přijatí do pozorovací studie.
Když budou splněna kritéria pro genetickou epilepsii, podstoupí testy pro genetické vyšetření prostřednictvím sekvenování exomu NGS
|
Pacient vybraný pro genetickou studii podstoupí odběr vzorku krve pro extrakci DNA, uložení do biobanky a studii WES
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Identifikace genetické příčiny u pacientů s klinicky pravděpodobnou genetickou epilepsií pomocí WES
Časové okno: 1 rok po zápisu
|
Identifikace genetické příčiny pacientů s formami epilepsie s vysokou pravděpodobností pomocí genetické etiologie, vybraných z kohorty epileptických pacientů sledovaných ve Fondazione IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico pomocí WES
|
1 rok po zápisu
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Klinická a epileptologická charakterizace pacientů s epilepsií podle záchvatů ILAE a klasifikace epilepsie
Časové okno: 1 rok po zápisu
|
Klinická a epileptologická charakterizace podle klasifikace ILAE populace pacientů s epilepsií sledovaná v nadaci IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico
|
1 rok po zápisu
|
|
Charakterizace vlastností kvalitativní elektroencefagrafie (EEG) u pacientů s různými typy epilepsie
Časové okno: 1 rok po zápisu
|
Elektroencefalografické hodnocení EEG stop pacientů s různými typy epilepsie strukturované kvalitativní EEG hodnocení prováděné vyškoleným klinickým neurofyziologem
|
1 rok po zápisu
|
|
Kvantitativní EEG (qEEG) charakterizace pacientů s různými typy epilepsie
Časové okno: 3 roky po zápisu
|
Analýza EEG stop pacientů s různými typy epilepsie pomocí nástrojů kvantitativního EEG (aEEG), jako analýzy výkonového spektra, vyškoleným EEG signálním inženýrem
|
3 roky po zápisu
|
|
Charakterizace klinických a instrumentálních znaků pacientů se specifickou genetickou etiologií
Časové okno: 1 rok po zápisu
|
Charakterizace klinických a instrumentálních znaků pacientů se specifickou genetickou etiologií vyškoleným epileptologem
|
1 rok po zápisu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Robertino Dilena, MD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- EPIEXOME
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Celé sekvenování exomu (WES)
-
Institut National de la Santé Et de la Recherche...Institut Bergonié; Plateforme labellisée Inca - Institut Bergonié, Bordeaux; Plateforme... a další spolupracovníciDokončenoSarkom měkkých tkání | Kolorektální karcinomFrancie