Genetische diagnose en gepersonaliseerde geneeskunde voor patiënten met epilepsie
Karakterisering van patiënten met epilepsie met een geïntegreerde aanpak van klinische, neurofysiologische, neuroradiologische, neuropsychologische en laboratorium (Exome) methoden voor gepersonaliseerde geneeskunde
Achtergrond Epilepsie is een veel voorkomende neurologische aandoening. Het treft wereldwijd 50 miljoen mensen en heeft de hoogste incidentie op kinderleeftijd. Volgens de laatste classificatie van de ILAE (International League against Epilepsy) worden epilepsieën onderverdeeld in laesionale (symptomatische) en niet-laesionale/genetische vormen. Symptomatische oorzaken van epilepsie kunnen littekens, tumoren, beroertes en hersenontwikkelingsstoornissen zoals dysplasieën zijn. Bij ongeveer 30% van de epilepsieën kan een genetische oorzaak van epilepsie worden verondersteld. Sinds de identificatie van het eerste epilepsiegen in 1995 zijn er in de daaropvolgende 25 jaar ruim 500 genen geïdentificeerd die verband houden met epilepsie. Het belang van veel genen en veel genvarianten die in veel genen zijn geïdentificeerd, is nog niet duidelijk en de mutaties die in verschillende genen zijn geïdentificeerd, vereisen bevestiging met functionele onderzoeken en bevestiging bij grotere series patiënten. Bovendien blijft het genetische defect dat ten grondslag ligt aan veel patiënten met epilepsie tot op de dag van vandaag onbekend, ondanks een hoog niveau van gensequencing-inspanningen.
Moleculaire studies naar deze genen hebben aangetoond hoe pathogene varianten op deze genen een eiwitdisfunctie bepalen die neuronale hyperexciteerbaarheid en pathologische synchronisatie van neuronale netwerken kan veroorzaken, wat leidt tot epileptische aanvallen en hersenstoornissen. Een opmerkelijke complicatie op het gebied van epilepsiegenetica wordt vertegenwoordigd door het feit dat het concept van een gen/ziekte slechts in een paar gevallen geldig is, omdat er een hoge fenotypische en genotypische heterogeniteit bestaat, zodat een gen verschillende soorten epilepsie kan vertonen. zelfs binnen dezelfde familie. Dit betekent dat er sprake is van een complex multigeen en multifactorieel genetisch substraat waarvoor de impact van een specifieke genetische variant wordt bepaald door varianten van andere genen. Dit concept is vooral geldig voor de meest voorkomende epileptische vormen, zoals idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
De integratie van genetische analyse met epileptologische karakterisering in de klinische praktijk wordt steeds belangrijker bij het definiëren van een duidelijke moleculaire diagnose bij patiënten bij wie de oorzaak van de ziekte anders onbekend zou blijven, en maakt het mogelijk ander onnodig diagnostisch onderzoek te vermijden. Daarom wordt verwacht dat dit in de loop van de tijd zal leiden tot het optimaliseren van het klinische management en het verlagen van de totale kosten. De genetische bevinding kan een nuttige biomarker vormen voor het definiëren van de uitkomst van de ziekte en voor het begeleiden van klinische beslissingen, zoals de beste therapiekeuze. Ondanks de voordelen moeten patiënten en hun familieleden, voordat met het genetische testproces wordt begonnen, worden geïnformeerd over de ethische kwesties die kunnen voortvloeien uit genetische tests, de technische beperkingen, juridische aspecten en kosten van genetisch onderzoek.
Doel van de studie Karakterisering van patiënten met epilepsie gerekruteerd in het Hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico in Milaan (Italië) en analyse met exome NGS-sequencing van patiënten met de hoogste waarschijnlijkheid van genetische diagnose met exome (gebruik van een waarschijnlijkheidsscore)
Eindpunten van het onderzoek zijn de volgende:
- Identificatie van de genetische oorzaak van de vormen van genetische epilepsieën met de hoogste waarschijnlijkheid van moleculaire diagnose met exoom
- Klinisch-instrumentele en epileptologische karakterisering volgens de ILAE-classificatie van patiënten met epilepsie gevolgd bij de Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
- Correlatie van klinische en instrumentele parameters (in het bijzonder EEG en neuropsychologische) van epilepsie vastgelegd in de database met etiologie, uitkomst en respons op therapie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Studieopzet Niet-farmacologische (diagnostische) interventionele, single-center, biologische, observationele, prospectieve interventies
- Verzameling van klinische en instrumentele gegevens van patiënten met epilepsie bij het eerste poliklinische bezoek (tijdstip 0) en bij follow-up na één jaar: leeftijd, geslacht, opleiding, leeftijd waarop de aanvallen begonnen, nieuwe diagnose/controle, type aanval volgens volgens de ILAE-classificatie, type epilepsie volgens de ILAE-classificatie, frequentie van epileptische aanvallen, etiologie, voor gevallen met een genetische/waarschijnlijk genetische etiologie toepassing van een ad hoc score om de waarschijnlijkheid van een positieve uitkomst te bepalen voor exoomonderzoek, neurologische objectiviteit , aanwezigheid van comorbiditeiten, parameters van EEG-achtergrondactiviteit, parameters met betrekking tot interictale EEG-afwijkingen, parameters met betrekking tot kritische EEG-afwijkingen, magnetische resonantieparameters, gebruikte therapieën, effectiviteit van gebruikte therapieën, bijwerkingen van therapieën, duur van de therapie, doseringen van de therapie, neuropsychologische en psychologische uitkomst (score op standaardtests/vragenlijsten, afgenomen op basis van leeftijd, zoals vereist door de zorgstandaard), functionele uitkomst uitgedrukt met de aangepaste Rankin-schaal; klinische en instrumentele gegevens zullen ook worden verzameld voor zieke of gezonde ouders van patiënten met epilepsie die zullen worden geïdentificeerd voor de exoomanalyse van het trio (proband + ouders) tijdens de rekruteringsfase (niet bij de follow-up), terwijl zij niet zullen worden geïdentificeerd. gevoelige gegevens verzameld over de ouders van patiënten die geen exoom hebben ondergaan (observatiegedeelte van het onderzoek).
- Kwalitatieve evaluatie van het EEG volgens de ACNS-richtlijnen en waar mogelijk door kwantitatieve analyse van de EEG-parameters op tijdstip 0 en na 1 jaar follow-up. In de kwantitatieve analyse zullen ad-hocalgoritmen worden gebruikt om de temporele en frequentiedomeinkarakteristieken van de EEG-sporen te extraheren.
- Sequencing en analyse van het exoom van ten minste 30 patiënten en hun natuurlijke ouders (plus eventuele andere eerstegraads familieleden die getroffen zijn door epilepsie of een genetische aandoening die verband houdt met epilepsie) voor een totaal van ten minste 90 exomen.
Met uitzondering van WES-sequencing maken de andere diagnostisch-evaluatieve procedures deel uit van de normale klinische behandeling van patiënten.
Genotype-fenotype correlaties De WES zal worden geëvalueerd in relatie tot het ziektebeeld op basis van een nauwe samenwerking tussen clinici (neurologen), biologen, genetici en bio-informatici die bij het project betrokken zijn. De verkregen gegevens zullen ook worden gebruikt om het risico op herhaling, de prognose, de monitoring van complicaties en de identificatie van mogelijke gerichte behandelingen te bepalen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Federica Massacesi
- Telefoonnummer: +390255032982
- E-mail: federica.massacesi@policlinico.mi.it
Studie Locaties
-
-
-
Milano, Italië, 20122
- Werving
- Fondazione IRCCS CA' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
-
Contact:
- Robertino Dilena, MD
- Telefoonnummer: +390255032406
- E-mail: robertino.dilena@policlinico.mi.it
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Onderzoekspopulatie: patiënten met epilepsie.
Patiënten die aan alle volgende criteria voldoen, worden opgenomen:
- Patiënten, zowel minderjarigen als volwassenen, bij wie epilepsie is vastgesteld;
- van beide geslachten;
- gevolgd in de epilepsie- en elektro-encefalografieklinieken voor kinderen en volwassenen van het U.O.C. Neurofysiopathologie - IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico;
- Geïnformeerde toestemming van de patiënt als deze een volwassene is en in staat is om zelfstandig toestemming te geven, of van de ouders of wettelijke voogden in het geval van een minderjarige/individu die niet in staat is om zelfstandig toestemming te geven.
Inclusiecriteria voor exome-kandidaatpatiënten:
- Beschikbaarheid van DNA-monsters van de patiënt en beide natuurlijke ouders;
- Voorspelling van hoogpositieve genetische diagnose Patiënten met de diagnose epilepsie zullen worden gerecruteerd onder degenen die worden gevolgd in de epilepsie- en elektro-encefalografieklinieken voor kinderen en volwassenen van het U.O.C. Neurofysiopathologie - Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, na ondertekening van de toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die aan ten minste één van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:
- Patiënten die voor evaluatie arriveerden met een aanvankelijk vermoeden van epilepsie en bij het diagnostisch onderzoek bleek dat ze aan een andere pathologie leden;
- Patiënten die hun toestemming hebben geweigerd om aan het onderzoek deel te nemen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Diagnostisch
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Epileptische patiënten gerekruteerd voor observationeel onderzoek
Patiënten met epilepsie gerekruteerd voor observatieonderzoek.
Wanneer aan de criteria voor genetische epilepsie wordt voldaan, zullen ze tests ondergaan voor genetisch onderzoek door middel van exome NGS-sequencing
|
Patiënt geselecteerd voor genetisch onderzoek zal een bloedmonsterafname ondergaan voor DNA-verwijdering, opslag in de biobank en WES-onderzoek
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificatie van de genetische oorzaak bij patiënten met klinisch waarschijnlijke genetische epilepsie met behulp van WES
Tijdsspanne: 1 jaar na inschrijving
|
Identificatie van de genetische oorzaak van patiënten met vormen van epilepsie met een hoge waarschijnlijkheid met behulp van genetische etiologie, geselecteerd uit het cohort van epileptische patiënten gevolgd bij Fondazione IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico, met behulp van WES
|
1 jaar na inschrijving
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinische en epileptologische karakterisering van patiënten met epilepsie volgens ILAE-classificatie van aanvallen en epilepsie
Tijdsspanne: 1 jaar na inschrijving
|
Klinische en epileptologische karakterisering volgens de ILAE-classificatie van de populatie patiënten met epilepsie gevolgd bij de IRCCS Ca' Ospedale Maggiore Policlinico Foundation
|
1 jaar na inschrijving
|
|
Karakterisering van kwalitatieve elektro-encefalografie (EEG) kenmerken van patiënten met de verschillende typen epilepsie
Tijdsspanne: 1 jaar na inschrijving
|
Elektro-encefalografische evaluatie van EEG-sporen van patiënten met de verschillende epilepsietypen een gestructureerde kwalitatieve EEG-evaluatie uitgevoerd door een getrainde klinische neurofysioloog
|
1 jaar na inschrijving
|
|
Kwantitatieve EEG (qEEG) karakterisering van patiënten met de verschillende typen epilepsie
Tijdsspanne: 3 jaar na inschrijving
|
Analyse van EEG-sporen van patiënten met de verschillende soorten epilepsie met behulp van de tools van kwantitatieve EEG (aEEG), zoals vermogensspectrumanalyses, door een getrainde EEG-signaalingenieur
|
3 jaar na inschrijving
|
|
Karakterisering van de klinische en instrumentele kenmerken van patiënten met specifieke genetische etiologie
Tijdsspanne: 1 jaar na inschrijving
|
Karakterisering van de klinische en instrumentele kenmerken van patiënten met specifieke genetische etiologie door een getrainde epileptoloog
|
1 jaar na inschrijving
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Robertino Dilena, MD, Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- EPIEXOME
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .