Genetisk diagnos och personlig medicin för patienter med epilepsi

Bakgrund Epilepsi är en vanlig neurologisk störning. Det påverkar 50 miljoner människor över hela världen och har den högsta förekomsten i pediatrisk ålder. Enligt den senaste klassificeringen av ILAE (International League against Epilepsy) delas epilepsier in i lesionala (symptomatiska) och icke-lesionala/genetiska former. Symtomatiska orsaker till epilepsi kan vara ärrbildning, tumörer, stroke och hjärnans utvecklingsstörningar som dysplasier. I cirka 30 % av epilepsierna kan en genetisk orsak till epilepsi antas. Sedan identifieringen av den första epilepsigenen 1995 har under de kommande 25 åren över 500 gener associerade med epilepsi identifierats. Vikten av många gener och många genvarianter som identifieras i många gener är ännu inte klarlagd och mutationerna som identifieras i olika gener kräver bekräftelse med funktionsstudier och bekräftelse på större serier av patienter. Dessutom är den genetiska defekten som ligger bakom många patienter med epilepsi fortfarande okänd till denna dag, trots en hög nivå av gensekvensering.

Molekylära studier på dessa gener har visat hur patogena varianter av dessa gener bestämmer en proteindysfunktion som kan orsaka neuronal hyperexcitabilitet och patologisk synkronisering av neuronala nätverk som leder till epileptiska anfall och hjärndysfunktion. En anmärkningsvärd komplikation inom området epilepsigenetik representeras av det faktum att begreppet en gen/en sjukdom endast är giltigt i ett fåtal fall, eftersom det finns en hög fenotypisk och genotypisk heterogenitet så att en gen kan uppvisa olika typer av epilepsi. även inom samma familj. Detta innebär att det finns ett komplext multigent och multifaktoriellt genetiskt substrat för vilket effekten av en specifik genetisk variant betingas av varianter av andra gener. Detta koncept är särskilt giltigt för de vanligaste epileptiska formerna som idiopatiska generaliserade epilepsier.

Integrationen av genetisk analys med epileptologisk karakterisering i klinisk praxis är allt viktigare för att definiera en tydlig molekylär diagnos hos patienter vars sjukdomsorsak annars skulle förbli okänd, och möjliggör potentiellt undvikande av andra onödiga diagnostiska undersökningar. Det förväntas därför att detta kommer att leda till att optimera den kliniska hanteringen och minska de totala kostnaderna över tiden. Det genetiska fyndet kan utgöra en användbar biomarkör för att definiera utfallet av sjukdomen och för att vägleda kliniska beslut som det bästa valet av terapi. Trots fördelarna bör patienter och deras familjemedlemmar informeras om de etiska frågor som kan uppstå vid genetisk testning, de tekniska begränsningarna, juridiska aspekterna och kostnaderna för genetisk undersökning innan den genetiska testprocessen påbörjas.

Syfte med studien Karakterisering av patienter med epilepsi rekryterade vid sjukhuset Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Milano (Italien) och analys med exom NGS-sekvensering av patienter med högst sannolikhet för genetisk diagnos med exome (användning av en sannolikhetspoäng)

Slutpunkter för studien är följande:

1. Identifiering av den genetiska orsaken till former av genetiska epilepsier med högsta sannolikhet för molekylär diagnos med exome
2. Klinisk-instrumentell och epileptologisk karakterisering enligt ILAE-klassificeringen av patienter med epilepsi följt på Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Korrelation av kliniska och instrumentella parametrar (särskilt EEG och neuropsykologiska) av epilepsi registrerade i databasen med etiologi, resultat och respons på terapi