Diagnosi genetica e medicina personalizzata per i pazienti affetti da epilessia

Background L'epilessia è un disturbo neurologico comune. Colpisce 50 milioni di persone nel mondo e ha la più alta incidenza in età pediatrica. Secondo l’ultima classificazione dell’ILAE (International League Against Epilepsy), le epilessie si dividono in forme lesionali (sintomatiche) e non lesionali/genetiche. Le cause sintomatiche dell'epilessia possono includere cicatrici, tumori, ictus e disturbi dello sviluppo cerebrale come le displasie. In circa il 30% delle epilessie si può ipotizzare una causa genetica dell'epilessia. Dall’identificazione del primo gene dell’epilessia nel 1995, nei successivi 25 anni sono stati identificati oltre 500 geni associati all’epilessia. L'importanza di molti geni e di molte varianti genetiche identificate in molti geni non è ancora chiara e le mutazioni identificate in diversi geni richiedono conferma con studi funzionali e conferma su serie più ampie di pazienti. Inoltre, il difetto genetico alla base di molti pazienti affetti da epilessia rimane sconosciuto fino ad oggi, nonostante un alto livello di sforzi per il sequenziamento dei geni.

Studi molecolari su questi geni hanno dimostrato come varianti patogene su questi geni determinino una disfunzione proteica che può causare ipereccitabilità neuronale e sincronizzazione patologica delle reti neuronali che portano a crisi epilettiche e disfunzioni cerebrali. Una notevole complicazione nel campo della genetica dell'epilessia è rappresentata dal fatto che il concetto di gene/malattia è valido solo in pochi casi, in quanto esiste un'elevata eterogeneità fenotipica e genotipica per cui un gene può presentare diversi tipi di epilessia anche all'interno della stessa famiglia. Ciò significa che esiste un substrato genetico complesso, multigenico e multifattoriale, per il quale l'impatto di una specifica variante genetica è condizionato da varianti di altri geni. Questo concetto è particolarmente valido per le forme epilettiche più comuni come l'epilessia generalizzata idiopatica.

L’integrazione dell’analisi genetica con la caratterizzazione epilettologica nella pratica clinica è sempre più cruciale per definire una chiara diagnosi molecolare in pazienti la cui causa di malattia rimarrebbe altrimenti sconosciuta, e consente potenzialmente di evitare altre indagini diagnostiche non necessarie. Si prevede quindi che ciò porti ad ottimizzare la gestione clinica e a ridurre i costi complessivi nel tempo. Il reperto genetico può costituire un biomarcatore utile per definire l’esito della malattia e per orientare le decisioni cliniche come la scelta della migliore terapia. Nonostante i vantaggi, prima di iniziare il processo di test genetico, i pazienti e i loro familiari dovrebbero essere informati sulle questioni etiche che possono sorgere dai test genetici, sulle limitazioni tecniche, sugli aspetti legali e sui costi delle indagini genetiche.

Scopo dello studio Caratterizzazione di pazienti affetti da epilessia reclutati presso l'Ospedale Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano (Italia) e analisi con sequenziamento NGS dell'esoma dei pazienti con la più alta probabilità di diagnosi genetica con esoma (utilizzo di un punteggio di probabilità)

Gli obiettivi di studio sono i seguenti:

1. Identificazione della causa genetica delle forme di epilessie genetiche con la più alta probabilità di diagnosi molecolare con esoma
2. Caratterizzazione clinico-strumentale ed epilettologica secondo la classificazione ILAE dei pazienti affetti da epilessia seguiti presso la Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Correlazione dei parametri clinici e strumentali (in particolare EEG e neuropsicologici) dell'epilessia registrati nel database con eziologia, esito e risposta alla terapia