Genetisk diagnose og personlig medicin til patienter med epilepsi

Baggrund Epilepsi er en almindelig neurologisk lidelse. Det påvirker 50 millioner mennesker verden over og har den højeste forekomst i pædiatrisk alder. Ifølge den seneste klassifikation af ILAE (International League against Epilepsy) opdeles epilepsier i læsionale (symptomatiske) og ikke-læsionale/genetiske former. Symptomatiske årsager til epilepsi kan omfatte ardannelse, tumorer, slagtilfælde og hjernens udviklingsforstyrrelser såsom dysplasier. I cirka 30 % af epilepsierne kan der antages en genetisk årsag til epilepsi. Siden identifikationen af ​​det første epilepsigen i 1995 er der i løbet af de næste 25 år blevet identificeret over 500 gener forbundet med epilepsi. Betydningen af ​​mange gener og mange genvarianter identificeret i mange gener er endnu ikke klar, og mutationerne identificeret i forskellige gener kræver bekræftelse med funktionelle undersøgelser og bekræftelse på større serier af patienter. Desuden er den genetiske defekt, der ligger til grund for mange patienter med epilepsi, ukendt den dag i dag, på trods af et højt niveau af gensekventeringsindsats.

Molekylære undersøgelser af disse gener har vist, hvordan patogene varianter af disse gener bestemmer en proteindysfunktion, der kan forårsage neuronal hyperexcitabilitet og patologisk synkronisering af neuronale netværk, der fører til epileptiske anfald og hjernedysfunktion. En bemærkelsesværdig komplikation inden for epilepsigenetik er repræsenteret ved, at begrebet et gen/en sygdom kun er gyldigt i få tilfælde, da der er en høj fænotypisk og genotypisk heterogenitet, således at et gen kan præsentere forskellige typer epilepsi selv inden for samme familie. Det betyder, at der er et komplekst multigent og multifaktorielt genetisk substrat, hvor virkningen af ​​en specifik genetisk variant er betinget af varianter af andre gener. Dette koncept er især gyldigt for de mest almindelige epileptiske former, såsom idiopatiske generaliserede epilepsier.

Integrationen af ​​genetisk analyse med epileptologisk karakterisering i klinisk praksis er i stigende grad afgørende for at definere en klar molekylær diagnose hos patienter, hvis sygdomsårsag ellers ville forblive ukendt, og muliggør potentielt at undgå andre unødvendige diagnostiske undersøgelser. Det forventes derfor, at dette vil føre til optimering af den kliniske ledelse og reduktion af de samlede omkostninger over tid. Det genetiske fund kan udgøre en nyttig biomarkør til at definere udfaldet af sygdommen og til at vejlede kliniske beslutninger såsom det bedste valg af terapi. På trods af fordelene bør patienter og deres familiemedlemmer informeres om de etiske spørgsmål, der kan opstå ved genetisk testning, de tekniske begrænsninger, juridiske aspekter og omkostninger ved genetisk undersøgelse, før de påbegynder den genetiske testproces.

Formålet med undersøgelsen Karakterisering af patienter med epilepsi rekrutteret på Hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico i Milano (Italien) og analyse med exome NGS-sekventering af patienter med den højeste sandsynlighed for genetisk diagnose med exome (brug af en sandsynlighedsscore)

Studiets endepunkter er følgende:

1. Identifikation af den genetiske årsag til former for genetiske epilepsier med den højeste sandsynlighed for molekylær diagnose med exome
2. Klinisk-instrumentel og epileptologisk karakterisering i henhold til ILAE-klassificeringen af ​​patienter med epilepsi fulgt på Fondazione IRCCS Ca' Granda Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
3. Korrelation af kliniske og instrumentelle parametre (især EEG og neuropsykologiske) af epilepsi registreret i databasen med ætiologi, resultat og respons på terapi