- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT06325800
Glykoksidaatio, valtimoiden biomekaniikka ja kohde-elinten vauriot (GlycOxiTod)
Glykoksidaation vaikutus valtimoiden biomekaniikkaan ja kohde-elinvaurioihin potilailla, joilla on kohtalainen tai korkea kardiovaskulaarinen riski. GlycOxiTod-havainto- ja tulevaisuuden monikeskusrekisteri
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
JOHDANTO
Ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus (ASCVD) on yksi johtavista sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä väestössä. Verenpainetauti (AHT) muiden sydän- ja verisuoniriskitekijöiden (CVR) ohella altistaa poikkeavuuksille suurten ja pienten valtimoiden rakenteessa ja toiminnassa, mikä johtaa ennenaikaiseen verisuonten ikääntymiseen ja huipentuu kohdeelinvaurion (TOD) kehittymiseen. selkeä, mutta alidiagnosoitu ASCVD:n esiaste. Kaikille potilaille ei kuitenkaan kehity TOD:ta, eivätkä he tapahdu samalla ajanjaksolla tai samalla intensiteetillä. Lisäksi potilailla, joilla on alun perin alhainen tai kohtalainen CVR, katsotaan jo olevan kohtalainen tai korkea CVR, kun esiintyy TOD:ta tiukemmat terapeuttiset tavoitteet [1,2].
Verisuonten biomekaniikka keskittyy ensisijaisesti valtimoiden mekaanisten ominaisuuksien ja käyttäytymisen tutkimukseen. Epäsuotuisa valtimoiden biomekaniikka liittyy ateroskleroosin ja arterioskleroosin kehittymiseen ja etenemiseen. Nämä prosessit edustavat jatkumoa verisuonivaurioita, joita välittää hapettuneiden lipoproteiinien kerääntyminen subendoteliaaliseen tilaan, tulehdusreittien aktivoituminen ja vahvistuminen sekä valtimofibroosin ja kalkkeutumisen kehittyminen. Näiden ilmiöiden ytimessä on endoteelin toimintahäiriö, jolle on tunnusomaista lisääntynyt läpäisevyys ja verisuonten endoteelin suodatuskyvyn menetys haitallisille molekyyleille valtimon seinämään [3,4].
Oksidatiivisella stressillä, joka määritellään epätasapainoksi reaktiivisten lajien tuotannon ja antioksidanttijärjestelmien välillä edellisen hyväksi, on ratkaiseva rooli endoteelin toimintahäiriöiden, hapettuneiden lipoproteiinien laskeutumisen ja tulehdusta edistävän vuorovaikutuksen kehittymisessä näiden ja mononukleaari-fagosyyttijärjestelmän välillä. Reaktiivisten happilajien (ROS) ja muiden kerääntyminen indusoi lipidien peroksidaatio- ja glykoksidaatioilmiöitä, jotka huipentuvat edistyneiden lipoksidaatio- ja glykaation lopputuotteiden (ALE:t ja AGE:t, vastaavasti) muodostumiseen. ALE:t ja AGE:t voivat sitoutua proteiineihin aiheuttaen toiminnallisia ja rakenteellisia poikkeavuuksia ja vaikuttaa myös solujen signalointiin aktivoimalla muun muassa kuolemanreittejä [5,6].
Epäsuotuisa redox-tila ja glykaatiotasot liittyvät ikääntymiseen, rappeuttaviin sairauksiin ja kertyneisiin verisuonivaurioihin tietyissä alapopulaatioissa, erityisesti potilailla, joilla on diabetes mellitus (DM). Kuitenkin vain vähän tiedetään antioksidanttijärjestelmän glykaation ja glyoksidaation vaikutuksesta valtimoiden biomekaniikkaan ja kohde-elinvaurioiden kehittymiseen näennäisesti terveillä potilailla, joilla on kohtalainen tai korkea CVR. Pyrimme tutkimaan valtimoiden biomekaanisten poikkeavuuksien ja TOD:n välistä erityissuhdetta seerumin glykaatiotasojen, glykoksidaatiotilan ja joidenkin antioksidanttijärjestelmän elementtien toiminta-rakenteen tasapainon kanssa korostaen katalaasia, superoksididismutaasia ja glutationiperoksidaasia [4,7,8].
MATERIAALIT JA MENETELMÄT
Projektin suunnittelu ja asennus
Tämä on havainnollinen, ambispektiivinen ja monikeskusprojekti, jota edistää Santiago de Compostelan yliopistollisen sairaalan sisätautien osaston hypertension ja sydän- ja verisuoniriskien yksikkö. Ehdokkaat potilaat ovat henkilöitä, jotka kuuluvat Santiago de Compostelan ja Barbanzan integroidun johtamisen organisatoriseen rakenteeseen (EOXI), jotka hakevat konsultaatiota sydän- ja verisuoniriskin diagnosointiin, hallintaan ja seurantaan [9].
Osallistujat. Sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit
Konsultoitujen potilaiden kokonaisjoukosta valitaan esivalinnassa vain yli 18-vuotiaat henkilöt, joilla on kohtalainen tai korkea kardiovaskulaarinen riskiprofiili ohjearvojen perusteella. Poissulkemiskriteereitä ovat DM:n esiintyminen nykyisten kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti, tupakointitottumus (määritelty nykyiseksi kulutukseksi ja työhönottoa edeltäneiden 6 kuukauden aikana), riskialtis alkoholinkäyttö (määritelty yli 10 g:n ja 20 g:n päivittäiseksi kulutukseksi naisilla ja miehillä vastaavasti) ja todettu sydän- ja verisuonisairaus [10-14].
Valtimoiden biomekaanisten merkkiaineiden ja TOD:n arviointi
Suoritamme kahdenvälisen ultraäänitutkimuksen yhteisestä kaulavaltimosta (CCA), sisäisestä kaulavaltimosta (ICA) ja alaraajojen distaalisista valtimoista Mindray Z60 -laitteella (Mindray®, Guangdong, Kiina) korkeataajuisella anturilla. Seuraavat mittaukset ja laskelmat poimitaan:
- Liiketilassa (M-moodi) samanaikainen valtimon säteen, valtimopaineen ja seinämän kokonaispaksuuden mittaus venytys- ja jännitysparametrien laskemiseksi CCA:n keskisegmentissä [15,16].
- Kaksiulotteisessa tilassa (B-moodi) automaattinen intima-median paksuuden (IMT) mittaus CCA:n distaalisella alueella sekä kolesteroliplakin havaitseminen ja karakterisointi[17].
- Spektrisessä Doppler-moodissa tilavuus-aika (virtaus) -funktion morfologinen kuvaus virtausnopeuksilla ja verisuonten vastusindeksillä CCA:n ja ICA:n keskisegmentissä [18].
- B-tilassa elastografiamoduulilla paikallisen jäykkyysasteen suora arviointi CCA:n keskisegmentissä [19].
- Spektrisessä Doppler-moodissa EKG-synkronoinnin kanssa kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeuden (c-f PWV) arviointi [20].
- Spektrisessä Doppler-moodissa nilkka-olkivartalon indeksin (ABI) arviointi [21].
Arvioimme myös verkkokalvon mikroverisuonten alkavat vauriot retinografialla Topcon TRC-NW6S -laitteella (Electronics®, Tokio, Japani).
Oksidatiivisen stressin merkkiaineiden ja antioksidanttijärjestelmän aktiivisuuden ja rakenteen arviointi
Redox-tilan arvioimiseksi lipidien hapettumisen (lipidiperoksidaatio) ja proteiinien tasot plasmassa ja virtsassa määritetään kvantifioimalla tiobarbituurihapporeaktiiviset aineet (TBARS) ja pelkistyneet tiolit, vastaavasti, viitattujen protokollien mukaisesti [22,23]. Molemmat menetelmät mahdollistavat kvantifioinnin spektrofotometrisilla menetelmillä. Analyysit suoritetaan käyttämällä Asys UVM-340 -analysaattoria (Biochrom®, Cambridge, UK). Glutationiperoksidaasin, katalaasin ja superoksididismutaasin entsymaattinen toiminta mitataan entsymaattisena aktiivisuutena Asys UVM-340 -analysaattorilla (Biochrom®, Cambridge, UK) viitattujen protokollien mukaisesti [24,25]. Antioksidanttientsyymien rakenneominaisuudet, jotka perustuvat glykaatio- ja glyoksidaatiomalleihin, arvioidaan käyttämällä proteomiikkaa, mukaan lukien SDS-PAGE, kromatografia ja massaspektrometria [26-28].
Glykaatio- ja glykoksidaatiotilan määritys
Glykoituneen hemoglobiinin prosenttiosuus määritetään käyttämällä korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) Hemoglobin next -analysaattorilla (A. Menarini Diagnostics®, Firenze, Italia). Fruktosamiinitasot määritetään diatsyymin glykoituneen seerumiproteiinin entsymaattisella menetelmällä (Diazyme, Kent, UK) Advia 2400 -analysaattorilla (Siemens Healthcare Diagnostics Inc.®, Tarrytown, USA). Glykoituneen albumiinin prosenttiosuus arvioidaan fruktosamiini- ja albumiinitasojen perusteella [29,30]. Tämän laboratorioarvioinnin suorittaa Keskussairaalan laboratorioosasto.
Yleiset glykoksidaatiotasot kvantifioidaan määrittämällä kehittyneet glykaation lopputuotteet (AGE) ihossa käyttämällä AGE Reader -laitetta (DiagnOptics BV®, Groningen, Alankomaat). AGE:t edustavat pääasiassa proteiineihin sitoutuneita glykoituneita additiotuotteita, jotka syntyvät glyoksidaatioprosessien aikana. AGE Reader on kehitetty arvioimaan ihon autofluoresenssia (SAF) ei-invasiivisesti käyttämällä eri AGE:iden fluoresoivia ominaisuuksia [31].
Tulokset sydän- ja verisuoniriskissä
Mittaamme hoitoon tarvittavien konsultaatioiden määrän (NNT) ja tutkimusajan havaitaksemme poikkeavuuksia valtimoiden biomekaniikassa ja kohde-elinten vaurioissa (TOD) ja määritämme siten lisääntyneen CVR:n, joka oikeuttaa terapeuttisen tehostamisen. Myös sydän- ja aivoverisuonitapahtumat, sairaalahoidot, konsultaatiot, kuolemat ja vammaisuus arvioidaan [32].
Eettiset näkökohdat ja hyvä kliininen käytäntö
Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen eettisten periaatteiden ja Galician (Espanja) Terveyspalvelun (SERGAS) tutkimuksen hyvien käytäntöjen standardien mukaisesti. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan kaikilta potilailta, jotka suostuivat osallistumaan. Protokollat hyväksyi Santiago-Lugon tutkimuseettinen komitea (koodit 2021/401 ja 2023/302).
Työsuunnitelma ja projektikulku
Ensimmäisessä vaiheessa aiomme ottaa mukaan kriteerit täyttäviä ja osallistumiseen suostuvia potilaita. Kliinis-antropometrinen arviointi, valtimoiden biomekaniikka, TOD-detektio ja näytteenotto suoritetaan yhdessä lääketieteellisessä toimenpiteessä. Biomekaaniset, oksidatiiviset stressit, glykaatio- ja glykoksidaatiomarkkerit kvantifioidaan sekä potilailla, joilla on biomekaanisia poikkeavuuksia ja valtimoiden TOD-häiriöitä ja joilla ei ole niitä. Tämän vaiheen tavoitteena on arvioida potilasryhmien välisiä eroja biomekaanisten parametrien ja valtimoiden TOD:n perusteella. Potilaiden alaryhmässä arvioidaan myös eroja antioksidanttientsyymien rakenteessa-toiminnassa glykaatio- ja glykoksidaatiotasojen suhteen sekä niiden suhde valtimoiden biomekaanisiin poikkeaviin ja TOD:iin. Tämä vaihe sisältää alustavien tietojen keräämisen, keräämisen, käsittelyn ja analysoinnin sekä hankkeen alkutulosten saavuttamisen.
Toisessa vaiheessa,
- Potilaita, joilla ei ole biomekaanisia poikkeavuuksia tai TOD:ta, seurataan 5 vuoden ajan, ja biomekaanisten poikkeavuuksien, TOD:n ja kardiovaskulaaristen tulosten vuosittaiset ja lopulliset arviot tehdään. Tämän vaiheen tavoitteena on arvioida eroja aikaisemmissa markkereissa potilasryhmien välillä biomekaanisten parametrien ja valtimoiden TOD:n perusteella. Potilaiden alaryhmässä arvioidaan myös eroja antioksidanttientsyymien rakenteessa-toiminnassa glykaatio- ja glykoksidaatiotasojen suhteen sekä niiden suhde valtimoiden biomekaanisiin poikkeaviin ja TOD:iin. Tämä vaihe sisältää alustavien tietojen keräämisen, keräämisen, käsittelyn ja analysoinnin sekä hankkeen lopullisten tulosten saavuttamisen.
- Potilaita, joilla on biomekaanisia poikkeavuuksia ja/tai TOD:ta, seurataan 5 vuoden ajan, ja TOD:n etenemisestä ja kardiovaskulaarisista tuloksista arvioidaan vuosittain ja lopullinen. Tämän vaiheen tavoitteena on arvioida eroja aikaisemmissa markkereissa potilasryhmien välillä perustuen valtimoiden TOD:iin ja kardiovaskulaarisiin tuloksiin. Potilaiden alaryhmässä arvioidaan eroja antioksidanttientsyymien rakenteessa ja toiminnassa glykaatio- ja glykoksidaatiotasojen suhteen sekä niiden suhde TOD:iin ja kardiovaskulaarisiin tuloksiin. Tämä vaihe sisältää alustavien tietojen keräämisen, keräämisen, käsittelyn ja analysoinnin sekä hankkeen lopullisten tulosten saavuttamisen.
Matemaattinen analyysi ja mallintaminen
Käytössä on SPSS 22.0 -tilastoohjelmistopaketti (SPSS Inc.®, Chicago, IL, EE.UU). Suoritetaan kuvaava tilastollinen lähestymistapa, mukaan lukien kvantitatiivisten muuttujien normaaliuden arviointi. Yksimuuttujatilastoja käytetään ryhmien vertaamiseen tietyillä testeillä muuttujan tyypistä riippuen. Jos asiaankuuluvia tuloksia löytyy, suoritetaan lineaariset korrelaatiotutkimukset. Yksimuuttuja-analyysin jälkeen rakennetaan monimuuttujamalleja, jotka sekä selittävät ennustajien yhdistämistä tuloksiin että ennustavat biomekaanisten poikkeavuuksien riskiä, TOD:ta ja kardiovaskulaarisia tuloksia. Biomekaanisiin parametreihin, TOD:iin ja kardiovaskulaarisiin tuloksiin ajan mittaan vaikuttavien tekijöiden arvioimiseksi käytetään erityisiä matemaattisia menetelmiä, jotka liittyvät yhteisen mallinnuksen lähestymistapaan ja aikasarjaanalyysiin. Otoskokolaskelmat perustuvat erityisiin tilastollisiin testeihin muuttujan tyypin ja jakauman mukaan ottaen aina huomioon kohtalaisen vaikutuksen koon, 95 %:n luottamusvälin (95 %CI) ja vähintään 80 %:n tehon [33-35].
VIITTEET
- Wang MC, Lloyd-Jones DM. Sydän- ja verisuoniriskin arviointi hypertensiivisillä potilailla. Am J Hypertens 2021;34:569-77. https://doi.org/10.1093/ajh/hpab021.
- Piskorz D. Hypertensive Mediated Organ Damage and Hypertension Management. Kuinka arvioida verenpainetta alentavien hoitojen hyödyllisiä vaikutuksia? Korkea verenpaine Cardiovasc Ed. 2020;27:9-17. https://doi.org/10.1007/s40292-020-00361-6.
- Simon BR, Kaufmann MV, McAfee MA, Baldwin AL. Elementtimallit valtimon seinämien mekaniikkaan. J Biomech Eng 1993;115:489-96. https://doi.org/10.1115/1.2895529.
- Guzik TJ, Touyz RM. Oksidatiivinen stressi, tulehdus ja verisuonten ikääntyminen hypertensiossa. Hypertensio 2017;70:660-7. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.07802.
- Vistoli G, De Maddis D, Cipak A, Zarkovic N, Carini M, Aldini G. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): yleiskatsaus niiden muodostumismekanismeihin. Free Radic Res 2013;47 Suppl 1:3-27. https://doi.org/10.3109/10715762.2013.815348.
- Gianazza E, Brioschi M, Fernandez AM, Banfi C. Lipoksidaatio sydän- ja verisuonisairauksissa. Redox Biol 2019;23:101119. https://doi.org/10.1016/j.redox.2019.101119.
- Al-Kuraishy HM, Sami OM, Hussain NR, Al-Gareeb AI. Metformiini ja/tai vildagliptiini lieventävät tyypin II diabetes mellituksen aiheuttamaa oksidatiivista stressiä: kiehtova vaikutus. J Adv Pharm Technol Res 2020;11:142-7. https://doi.org/10.4103/japtr.JAPTR_18_20.
- Mattson kansanedustaja. Lipidiperoksidaatiotuotteen 4-hydroksinonenaalin roolit liikalihavuudessa, metabolisessa oireyhtymässä ja niihin liittyvissä verisuoni- ja neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Exp Gerontol 2009;44:625-33. https://doi.org/10.1016/j.exger.2009.07.003.
- Hospital Clínico Universitario de Santiago - Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (sairaalat, Centros de Salud, Casas del Mar y Consultorios) n.d. https://xxisantiago.sergas.es/Paxinas/web.aspx?tipo=paxtab&idLista=3&idContido=183&migtab=174%3B183&idioma=es (käytetty 12. maaliskuuta 2024).
- Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et ai. 2021 ESC:n ohjeet sydän- ja verisuonitautien ehkäisyyn kliinisessä käytännössä. Eur Heart J 2021;42:3227-337. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484.
- Briasoulis A, Agarwal V, Messerli FH. Alkoholin kulutus ja verenpainetaudin riski miehillä ja naisilla: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Clin Hypertens (Greenwich) 2012;14:792-8. https://doi.org/10.1111/jch.12008.
- Amos A, Greaves L, Nichter M, Bloch M. Naiset ja tupakka: kehotus sisällyttää sukupuoli tupakantorjuntatutkimukseen, -politiikkaan ja -käytäntöihin. Tobacco Control 2012;21:236-43. https://doi.org/10.1136/tobaccocontrol-2011-050280.
- ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, et ai. 2. Diabeteksen luokittelu ja diagnoosi: Diabeteksen hoitostandardit-2023. Diabetes Care 2023;46:S19-40. https://doi.org/10.2337/dc23-S002.
- Tekijät/työryhmän jäsenet: McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, et al. 2021 ESC:n ohjeet akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosointiin ja hoitoon: Euroopan kardiologiyhdistyksen (ESC) akuutin ja kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnosointia ja hoitoa käsittelevän työryhmän on kehittänyt. ESC:n Heart Failure Associationin (HFA) erityispanoksella. Eur J Heart Fail 2022;24:4-131. https://doi.org/10.1002/ejhf.2333.
- Bozkurt Yılmaz HE, Yılmaz M. Astmapotilaiden kaulavaltimon venymättömyyden ja elastisuuden arviointi. Iran J Allergy Asthma Immunol 2021;20:279-86. https://doi.org/10.18502/ijaai.v20i3.6329.
- Kane JW, Sternheim MM. Física. Reverte; 1989.
- Molinari F, Zeng G, Suri JS. Huippuluokan katsaus intima-media paksuuden (IMT) mittaukseen ja seinämän segmentointitekniikoihin kaulavaltimon ultraäänitutkimuksessa. Comput Methods Programs Biomed 2010;100:201-21. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.04.007.
- Andrikou I, Tsioufis C, Konstantinidis D, Kasiakogias A, Dimitriadis K, Leontsinis I, et ai. Munuaisten resistiivinen indeksi hypertensiivisillä potilailla. J Clin Hypertens (Greenwich) 2018; 20:1739-44. https://doi.org/10.1111/jch.13410.
- Ultraäänielastografia: tekniikoiden ja kliinisten sovellusten katsaus - PubMed n.d. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28435467/ (käytetty 12. maaliskuuta 2024).
- Ji H, Xiong J, Yu S, Chi C, Bai B, Teliewubai J et ai. Kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeuden mittaaminen (Cf-PWV) valtimon jäykkyyden arvioimiseksi. J Vis Exp 2018:57083. https://doi.org/10.3791/57083.
- Zwakenberg SR, de Jong PA, Hendriks EJ, Westerink J, Spiering W, de Borst GJ, et ai. Intimaalinen ja mediaalinen kalkkeutuminen suhteessa kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin. PLoS One 2020;15:e0235228. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235228.
- Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Testi lipidiperoksideille eläinkudoksissa tiobarbituurihapporeaktiolla. Anal Biochem 1979;95:351-8. https://doi.org/10.1016/0003-2697(79)90738-3.
- Ellman GL. Kudosten sulfhydryyliryhmät. Arch Biochem Biophys 1959;82:70-7. https://doi.org/10.1016/0003-9861(59)90090-6.
- Aebi H. Catalase in vitro. Methods Enzymol 1984;105:121-6. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(84)05016-3.
- Flohé L, Günzler WA. Glutationiperoksidaasin määritykset. Methods Enzymol 1984;105:114-21. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(84)05015-1.
- Kwas M, Bucholc B, Slusarczyk J. [Elektroforeesin käyttö polyakrylomidigeelissä (SDS_PAGE) IgG-rakenteen arvioimiseksi - ihmisen suonensisäisen immunoglobuliinin pääkomponentti]. Med Dosw Mikrobiol 2000;52:301-9.
- Chaila MZ, Viniegra M, Gagliardino JJ, Martínez A, Simesen de Bielke MG, Frusti M, et ai. Glykatoidun hemoglobiinin mittaus: kolmen menetelmän vertailu korkean suorituskyvyn nestekromatografiaan. J Diabetes Sci Technol 2022;16:724-31. https://doi.org/10.1177/1932296821997179.
- van Schaick G, Pot S, Schouten O, den Hartog J, Akeroyd M, van der Hoeven R, et ai. Glykaation vaikutuksen arviointi lipaasiaktiivisuuteen käyttämällä boronaattiaffiniteettikromatografiaa ja massaspektrometriaa. Food Chem 2023; 421:136147. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2023.136147.
- Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson J-O, Miedema K, Barr JR, Goodall I, et ai. IFCC:n vertailujärjestelmä hemoglobiini A1c:n mittaamiseksi ihmisverestä ja kansalliset standardointijärjestelmät Yhdysvalloissa, Japanissa ja Ruotsissa: menetelmien vertailututkimus. Clin Chem 2004;50:166-74. https://doi.org/10.1373/clinchem.2003.024802.
- Wu W-C, Ma W-Y, Wei J-N, Yu T-Y, Lin M-S, Shih S-R, et ai. Seerumin glykoitu albumiini diabeteksen diagnoosin ohjaamiseen. PLoS One 2016;11:e0146780. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146780.
- Atzeni IM, van de Zande SC, Westra J, Zwerver J, Smit AJ, Mulder DJ. AGE Reader: Ei-invasiivinen menetelmä pitkäaikaisen kudosvaurion arvioimiseksi. Methods 2022; 203:533-41. https://doi.org/10.1016/j.ymeth.2021.02.016.
- Wolff G, Lin Y, Akbulut C, Brockmeyer M, Parco C, Hoss A, et ai. Meta-analysoidut luvut, joita tarvitaan uusien diabeteslääkkeiden hoitoon sydän- ja verisuonisairauksien hoitoon. ESC Heart Fail 2023;10:552-67. https://doi.org/10.1002/ehf2.14213.
- Diaz-Louzao C, Barrera-Lopez L, Lopez-Rodriguez M, Casar C, Vazquez-Agra N, Pernas-Pardavila H, et ai. Maksavaurion pituussuuntainen suhde tulehduksen biomarkkereihin COVID-19-potilailla sairaalahoidossa käyttämällä yhteismallinnusta. Sci Rep 2022;12:5547. https://doi.org/10.1038/s41598-022-09290-x.
- Malone HE, Nicholl H, Coyne I. Otoskoon arvioinnin perusteet. Nurse Res 2016;23:21-5. https://doi.org/10.7748/nr.23.5.21.s5.
- Cohen J. Tilastollinen tehoanalyysi käyttäytymistieteille. 2. painos New York: Routledge; 1988. https://doi.org/10.4324/9780203771587.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Nestor Vazquez-Agra, PhD
- Puhelinnumero: 0034981950000
- Sähköposti: nestor.vazquez.agra@sergas.es
Opiskelupaikat
-
-
A Coruña
-
Santiago De Compostela, A Coruña, Espanja, 15706
- Rekrytointi
- Complejo Hospitalario Universitario De Santiago De Compostela
-
Päätutkija:
- Nestor Vazquez-Agra, PhD
-
Alatutkija:
- Ana-Teresa Marques-Afonso, MD
-
Alatutkija:
- Sofia Barbosa-Gouveia, PhD
-
Alatutkija:
- Anton Cruces-Sande, PhD
-
Alatutkija:
- Carla Diaz-Louzao, PhD
-
Alatutkija:
- Iago Carballo, PhD
-
Alatutkija:
- Lucia Barrera-Lopez, MD
-
Alatutkija:
- Adela Lama-López, MD
-
Alatutkija:
- Lucia Gomez-Suarez, MD
-
Alatutkija:
- Ivan Fernandez-Castro, MD
-
Alatutkija:
- Clara Casar-Cocheteux, MD
-
Alatutkija:
- Alvaro Hermida-Ameijeiras, PhD
-
Alatutkija:
- Arturo Gonzalez-Quintela, PhD
-
Alatutkija:
- Antonio Pose-Reino, PhD
-
Alatutkija:
- Francisco Gude-Sampedro, PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Nestor Vazquez Agra, PhD
- Puhelinnumero: 0034981950000
- Sähköposti: nestor.vazquez.agra@sergas.es
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- 18 vuotta täyttäneet potilaat.
- Kohtalainen tai korkea kardiovaskulaarinen riski arvioitu SCORE2OP:lla.
- Allekirjoitettu kirjallinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle.
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyisen tupakoinnin puuttuminen ja viimeisen 6 kuukauden aikana.
- Korkean riskin alkoholinkäyttö (yli 10 ja 20 g/vrk naisilla ja miehillä).
- Diabetes mellituksen esiintyminen.
- Vakiintunut sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, iskeeminen sydänsairaus, läppäsydänsairaus, eteisvärinä, ääreisvaltimotauti ja aivoverisuonisairaus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
---|
Säätimet
Potilaat, joilla Valtimoiden biomekaniikka-arvot, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin jakauman 50. prosenttipiste (mitattu kaulavaltimon jäykkyydeksi ultraäänielastografialla, venyvyys ja jännitys, virtausnopeus ja verisuonten vastus), JA Verisuonten kohde-elinvaurion puuttuminen (katsotaan kaulavaltimon intima-median paksuus > 0,9 mm, kolesteroliplakki, kaulavaltimon ahtauma, kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeus > 10 m/s, pulssin paine > 60 mmHg, nilkka-olkavarsiindeksi <0,9 tai > 1.3, hypertensiivinen retinopatia) JA Sydän- ja verisuonitautien puuttuminen (sydäntapahtumat, aivoverisuonitapahtumat, sairaalahoidot, konsultaatiot, kuolema, vamma) |
Tapaukset
Potilaat, joilla Valtimoiden biomekaniikka-arvot, jotka ovat korkeammat kuin jakauman 50. prosenttipiste (mitattuna kaulavaltimon jäykkyydeksi ultraäänielastografialla, venytetyksi ja jännitykseksi, virtausnopeudeksi ja verisuoniresistanssiksi), TAI Verisuonten kohde-elinvaurion esiintyminen (katsotaan kaulavaltimon intima-median paksuus > 0,9 mm, kolesteroliplakki, kaulavaltimon ahtauma, kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeus > 10 m/s, pulssin paine > 60 mmHg, nilkka-olkavarsiindeksi <0,9 tai > 1.3, hypertensiivinen retinopatia) TAI Sydän- ja verisuonitautien esiintyminen (sydäntapahtumat, aivoverisuonitapahtumat, sairaalahoidot, konsultaatiot, kuolema, vamma) |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Redox-tilan arviointi (1)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Tiobarbituurihapon reaktiivisten aineiden (TBARS) tasojen arviointi lipidiperoksidoitumisen mittana
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Redox-tilan arviointi (2)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Alennettujen tiolitasojen arviointi proteiinin hapettumisen mittana
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Glykaatiotilan arviointi (1)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Seerumin fruktosamiini- ja glukoositasojen mittaus
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Glykaatiotilan arviointi (2)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Seerumin glykoituneen hemoglobiinin prosenttiosuuden mittaus
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Glykaatiotilan arviointi (3)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Seerumin glykoituneen albumiinin prosenttiosuuden arviointi
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Glykaatiotilan arviointi (4)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Ihon edistyneen glykaatiolopputuotteiden (AGE) kvantifiointi
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Glykoksidaatiotilan arviointi (1)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Tiobarbituurihapporeaktiivisten aineiden (TBARS) tasot myös estimaattina dikarbonyylitasoista glyoksidaatiosta
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Glykoksidaatiotilan arviointi (2)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Ihon edistyneen glykaation lopputuotteiden (AGE) kvantifiointi myös joidenkin glyoksidaatiosivutuotteiden pitoisuuksien arviona
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Valtimon kohdeelinvaurion (TOD) kvantifiointi seurannan aikana (1)
Aikaikkuna: Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Potilaiden määrä ja vaikeusaste (valtimon TOD katsotaan kaulavaltimon intima-median paksuudeksi > 0,9 mm, kolesteroliplakki, kaulavaltimon ahtauma, kaulavaltimon ja reisiluun pulssiaallon nopeus > 10 m/s, pulssin paine > 60 mmHg, nilkan ja olkavarren indeksi <0,9 tai >1,3 hypertensiivinen retinopatia)
|
Nykyinen, kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Valtimoiden kohdeelinvaurion (TOD) kvantifiointi seurannan aikana (2)
Aikaikkuna: kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Hoitoon tarvittava määrä (NNT) konsultaatioita ja tutkimusaika valtimoiden biomekaniikan ja kohde-elinten vaurioiden (TOD) havaitsemiseksi
|
kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Sydän- ja verisuonitautien arviointi seurannan aikana
Aikaikkuna: kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Potilaiden määrä, joille kehittyy sydän- ja aivoverisuonitapahtumia, sairaalahoitojen ja -konsultaatioiden määrä, kuolemaan johtaneiden sydän- ja verisuonitapahtumien lukumäärä, vammaisten potilaiden määrä ja heidän vamma-asteensa
|
kaksi, neljä vuotta ja viimeinen (5 vuotta)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Back M, Benetos A, Biffi A, Boavida JM, Capodanno D, Cosyns B, Crawford C, Davos CH, Desormais I, Di Angelantonio E, Franco OH, Halvorsen S, Hobbs FDR, Hollander M, Jankowska EA, Michal M, Sacco S, Sattar N, Tokgozoglu L, Tonstad S, Tsioufis KP, van Dis I, van Gelder IC, Wanner C, Williams B; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484. No abstract available. Erratum In: Eur Heart J. 2022 Nov 7;43(42):4468.
- Sigrist RMS, Liau J, Kaffas AE, Chammas MC, Willmann JK. Ultrasound Elastography: Review of Techniques and Clinical Applications. Theranostics. 2017 Mar 7;7(5):1303-1329. doi: 10.7150/thno.18650. eCollection 2017.
- Authors/Task Force Members:; McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, Burri H, Butler J, Celutkiene J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2022 Jan;24(1):4-131. doi: 10.1002/ejhf.2333.
- ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D, Collins BS, Hilliard ME, Isaacs D, Johnson EL, Kahan S, Khunti K, Leon J, Lyons SK, Perry ML, Prahalad P, Pratley RE, Seley JJ, Stanton RC, Gabbay RA, on behalf of the American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023 Jan 1;46(Suppl 1):S19-S40. doi: 10.2337/dc23-S002. Erratum In: Diabetes Care. 2023 Feb 01;: Diabetes Care. 2023 Sep 1;46(9):1715.
- Wang MC, Lloyd-Jones DM. Cardiovascular Risk Assessment in Hypertensive Patients. Am J Hypertens. 2021 Jun 22;34(6):569-577. doi: 10.1093/ajh/hpab021.
- Piskorz D. Hypertensive Mediated Organ Damage and Hypertension Management. How to Assess Beneficial Effects of Antihypertensive Treatments? High Blood Press Cardiovasc Prev. 2020 Feb;27(1):9-17. doi: 10.1007/s40292-020-00361-6. Epub 2020 Jan 23.
- Simon BR, Kaufmann MV, McAfee MA, Baldwin AL. Finite element models for arterial wall mechanics. J Biomech Eng. 1993 Nov;115(4B):489-96. doi: 10.1115/1.2895529.
- Guzik TJ, Touyz RM. Oxidative Stress, Inflammation, and Vascular Aging in Hypertension. Hypertension. 2017 Oct;70(4):660-667. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.07802. Epub 2017 Aug 7. No abstract available.
- Vistoli G, De Maddis D, Cipak A, Zarkovic N, Carini M, Aldini G. Advanced glycoxidation and lipoxidation end products (AGEs and ALEs): an overview of their mechanisms of formation. Free Radic Res. 2013 Aug;47 Suppl 1:3-27. doi: 10.3109/10715762.2013.815348.
- Gianazza E, Brioschi M, Fernandez AM, Banfi C. Lipoxidation in cardiovascular diseases. Redox Biol. 2019 May;23:101119. doi: 10.1016/j.redox.2019.101119. Epub 2019 Feb 25.
- Al-Kuraishy HM, Sami OM, Hussain NR, Al-Gareeb AI. Metformin and/or vildagliptin mitigate type II diabetes mellitus induced-oxidative stress: The intriguing effect. J Adv Pharm Technol Res. 2020 Jul-Sep;11(3):142-147. doi: 10.4103/japtr.JAPTR_18_20. Epub 2020 Jul 14.
- Mattson MP. Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity, the metabolic syndrome, and associated vascular and neurodegenerative disorders. Exp Gerontol. 2009 Oct;44(10):625-33. doi: 10.1016/j.exger.2009.07.003. Epub 2009 Jul 19.
- Hospital Clínico Universitario de Santiago - Área Sanitaria de Santiago de Compostela y Barbanza (Hospitales, Centros de Salud, Casas del Mar y Consultorios) n.d. https://xxisantiago.sergas.es/Paxinas/web.aspx? tipo=paxtab&idLista=3&idContido=183&migtab=174%3B183&idioma=es (accessed March 12, 2024).
- Briasoulis A, Agarwal V, Messerli FH. Alcohol consumption and the risk of hypertension in men and women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012 Nov;14(11):792-8. doi: 10.1111/jch.12008. Epub 2012 Sep 25.
- Amos A, Greaves L, Nichter M, Bloch M. Women and tobacco: a call for including gender in tobacco control research, policy and practice. Tob Control. 2012 Mar;21(2):236-43. doi: 10.1136/tobaccocontrol-2011-050280. Epub 2011 Dec 13.
- Diaz-Louzao C, Barrera-Lopez L, Lopez-Rodriguez M, Casar C, Vazquez-Agra N, Pernas-Pardavila H, Marques-Afonso A, Vidal-Vazquez M, Montoya JG, Andrade AH, Fernandez-Castro I, Varela P, Gonzalez-Quintela A, Otero E, Gude F, Cadarso-Suarez C, Tome S. Longitudinal relationship of liver injury with inflammation biomarkers in COVID-19 hospitalized patients using a joint modeling approach. Sci Rep. 2022 Apr 1;12(1):5547. doi: 10.1038/s41598-022-09290-x.
- Malone HE, Nicholl H, Coyne I. Fundamentals of estimating sample size. Nurse Res. 2016 May;23(5):21-5. doi: 10.7748/nr.23.5.21.s5.
- Cohen J. Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences. 2nd ed. New York: Routledge; 1988. https://doi.org/10.4324/9780203771587.
- Bozkurt Yilmaz HE, Yilmaz M. Assessment of Carotid Artery Distensibility and Elasticity in Patients with Asthma. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2021 Jun 6;20(3):279-286. doi: 10.18502/ijaai.v20i3.6329.
- Strandberg TE, Pitkala K. What is the most important component of blood pressure: systolic, diastolic or pulse pressure? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003 May;12(3):293-7. doi: 10.1097/00041552-200305000-00011.
- Molinari F, Zeng G, Suri JS. A state of the art review on intima-media thickness (IMT) measurement and wall segmentation techniques for carotid ultrasound. Comput Methods Programs Biomed. 2010 Dec;100(3):201-21. doi: 10.1016/j.cmpb.2010.04.007. Epub 2010 May 15.
- Andrikou I, Tsioufis C, Konstantinidis D, Kasiakogias A, Dimitriadis K, Leontsinis I, Andrikou E, Sanidas E, Kallikazaros I, Tousoulis D. Renal resistive index in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018 Dec;20(12):1739-1744. doi: 10.1111/jch.13410. Epub 2018 Oct 25.
- Ji H, Xiong J, Yu S, Chi C, Bai B, Teliewubai J, Lu Y, Zhang Y, Xu Y. Measuring the Carotid to Femoral Pulse Wave Velocity (Cf-PWV) to Evaluate Arterial Stiffness. J Vis Exp. 2018 May 3;(135):57083. doi: 10.3791/57083.
- Zwakenberg SR, de Jong PA, Hendriks EJ, Westerink J, Spiering W, de Borst GJ, Cramer MJ, Bartstra JW, Doesburg T, Rutters F, van der Heijden AA, Schalkwijk C, Schurgers LJ, van der Schouw YT, Beulens JWJ; SMART Study Group. Intimal and medial calcification in relation to cardiovascular risk factors. PLoS One. 2020 Jul 13;15(7):e0235228. doi: 10.1371/journal.pone.0235228. eCollection 2020.
- Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem. 1979 Jun;95(2):351-8. doi: 10.1016/0003-2697(79)90738-3. No abstract available.
- ELLMAN GL. Tissue sulfhydryl groups. Arch Biochem Biophys. 1959 May;82(1):70-7. doi: 10.1016/0003-9861(59)90090-6. No abstract available.
- Aebi H. Catalase in vitro. Methods Enzymol. 1984;105:121-6. doi: 10.1016/s0076-6879(84)05016-3. No abstract available.
- Flohe L, Gunzler WA. Assays of glutathione peroxidase. Methods Enzymol. 1984;105:114-21. doi: 10.1016/s0076-6879(84)05015-1. No abstract available.
- Kwas M, Bucholc B, Slusarczyk J. [Use of electrophoresis in polyacrylomide gel (SDS_PAGE) for evaluating IgG structure--the main component of human intravenous immunoglobulin]. Med Dosw Mikrobiol. 2000;52(3):301-9. Polish.
- Chaila MZ, Viniegra M, Gagliardino JJ, Martinez A, Simesen de Bielke MG, Frusti M, Monaco L, Salgado P, Buso C, Gonzalez CD, Commendatore VF. Glycated Hemoglobin Measurement: Comparison of Three Methods Versus High Performance Liquid Chromatography. J Diabetes Sci Technol. 2022 May;16(3):724-731. doi: 10.1177/1932296821997179. Epub 2021 Mar 9.
- van Schaick G, Pot S, Schouten O, den Hartog J, Akeroyd M, van der Hoeven R, Bijleveld W, Abello N, Wuhrer M, Olsthoorn M, Dominguez-Vega E. Evaluating the effect of glycation on lipase activity using boronate affinity chromatography and mass spectrometry. Food Chem. 2023 Sep 30;421:136147. doi: 10.1016/j.foodchem.2023.136147. Epub 2023 Apr 17.
- Hoelzel W, Weykamp C, Jeppsson JO, Miedema K, Barr JR, Goodall I, Hoshino T, John WG, Kobold U, Little R, Mosca A, Mauri P, Paroni R, Susanto F, Takei I, Thienpont L, Umemoto M, Wiedmeyer HM; IFCC Working Group on HbA1c Standardization. IFCC reference system for measurement of hemoglobin A1c in human blood and the national standardization schemes in the United States, Japan, and Sweden: a method-comparison study. Clin Chem. 2004 Jan;50(1):166-74. doi: 10.1373/clinchem.2003.024802.
- Wu WC, Ma WY, Wei JN, Yu TY, Lin MS, Shih SR, Hua CH, Liao YJ, Chuang LM, Li HY. Serum Glycated Albumin to Guide the Diagnosis of Diabetes Mellitus. PLoS One. 2016 Jan 14;11(1):e0146780. doi: 10.1371/journal.pone.0146780. eCollection 2016.
- Atzeni IM, van de Zande SC, Westra J, Zwerver J, Smit AJ, Mulder DJ. The AGE Reader: A non-invasive method to assess long-term tissue damage. Methods. 2022 Jul;203:533-541. doi: 10.1016/j.ymeth.2021.02.016. Epub 2021 Feb 23.
- Wolff G, Lin Y, Akbulut C, Brockmeyer M, Parco C, Hoss A, Sokolowski A, Westenfeld R, Kelm M, Roden M, Schlesinger S, Kuss O. Meta-analysed numbers needed to treat of novel antidiabetic drugs for cardiovascular outcomes. ESC Heart Fail. 2023 Feb;10(1):552-567. doi: 10.1002/ehf2.14213. Epub 2022 Nov 7.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2021401/2023007
- Grant (Muu apuraha/rahoitusnumero: Juan Rodés Grant (JR23/00018))
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .