Tarkka masennuksen psykiatria: immuunivaste ja affektiiviset oireet masennuslääkkeiden vasteen ennustajina (LYMPHODEP)

Masennus on yleisin mielenterveyshäiriö, jota esiintyy noin 16 %:lla väestöstä ja jolla on suuri vaikutus potilaiden globaaliin toimintakykyyn. Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan masennusta pidetään pääasiallisena vammaisuuden syynä vuonna 2030. Viime vuosisadan lopulla suuri osa masennuksen neurobiologisia perusteita koskevista tutkimuksista kehittyi monoaminergisesta hypoteesista. Tämä teoria ehdottaa, että masennuksen etiopatogeneesi olisi suoraan yhteydessä monoaminergisen aktiivisuuden (noradrenergisen, serotonergisen tai molempien) vähenemiseen keskushermostossa (CNS). Sieltä oletettiin, että eri lääkkeiden masennusta ehkäisevä vaikutus voisi johtua hermovälityksen tehostumisesta, joka johtuu monoamiinien pitoisuuden kasvusta synaptisen tilan tasolla. Tämä monoaminerginen hypoteesi ei kuitenkaan vastaa joihinkin tärkeisiin kysymyksiin, kuten mikä aiheuttaa nämä monoaminergiset muutokset? Tai miten selitämme sen, että 30 % potilaista ei kestä masennuslääkehoitoa? Tästä syystä kiinnostus muihin immuuni- ja endokriinisiin järjestelmiin keskittyviin teorioihin on viime vuosina kasvanut.

Immuunijärjestelmä ja hermosto jakavat esineiden tunnistamisen, niiden ominaisuuksien erottamisen ja niihin liittyvän adaptiivisen vasteen muodostamisen. Tulehdusrefleksi (luonnollinen immuniteetti) riippuu tunkeutujien spesifisten molekyylikuvioiden havaitsemisesta, mutta ei omien kudosten ilmaisemasta. Yksi ensimmäisistä havainnoista synnynnäisen immuunijärjestelmän ja keskushermoston välisestä suhteesta oli tulehduksellisten biologisten merkkiaineiden, kuten C-reaktiivisen proteiinin (CRP) ja fibrinogeenin, pitoisuuden nousu veressä masennuspotilailla. Siitä lähtien, ja erityisesti vakavan masennuksen alalla, on olemassa kasvava määrä kirjallisuutta, joka tukee sen yhteyttä tulehdukseen: usein esiintyy tulehdussairauksia, kuten sepelvaltimotautia tai nivelreumaa; proinflammatoristen sytokiinien kohonneiden tasojen läsnäolo; eksogeenisten proinflammatoristen sytokiinien potentiaali indusoida masennusoireita; tulehduksen perifeeristen markkerien tasojen yhdistäminen masennuksen vakavuuteen; masennuslääkkeiden kyky estää tulehdusta; anti-inflammatoristen aineiden, kuten ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) jne., masennusta ehkäisevät vaikutukset. Proinflammatoristen molekyylien lisäksi lymfosyyttialapopulaatioiden, kuten T-auttajatyypin 17 (Th17) tai T-säätelysolujen (Treg) tasoissa on äskettäin karakterisoitu potilailla, joilla on vakava masennus ja jotka voivat liittyä hermotulehdusprosessiin.

Tulehduksen vaikutus käyttäytymiseen ei kuitenkaan liity pelkästään masennukseen itseensä, vaan oireiden erityisiin ulottuvuuksiin, kuten motivaation ja motorisen aktiivisuuden muutoksiin (väsymys, psykomotorinen heikkeneminen) ja suurempi herkkyys uhkalle (ahdistuneisuus, kiihottuminen, hälytys). ).

Tämän projektin tulokset myötävaikuttavat ennen kaikkea masennusprosessien immunologisten näkökohtien parempaan ymmärtämiseen, mikä suosii mahdollisuuksia kehittää uusia kohteita tämän taudin tuleville hoidoille. Toiseksi tulokset auttavat tunnistamaan biologisia ja kliinisiä markkereita, jotka ennustavat vastetta masennuslääkehoitoon.

Hypoteesi

1. Immuunivasteen biomarkkerien yhdistelmä (akuutin vaiheen tulehdus, sytokiinit, hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen (HPA) -akseli, oksidatiivinen ja nitrosatiivinen stressi, mikroglian ja Th17- ja Tγδ17-lymfosyyttien aktivaatio, Treg ja neurogeneesi), positiivisten ja negatiivisten valenssijärjestelmien oireet Tutkimusalueen kriteerit (RDoC) (masennus, anhedonia, väsymys, ahdistuneisuus) ja kognitiivinen toimintahäiriö mahdollistavat ennusteen SSRI-masennuslääkehoidon vasteesta vakavaa masennusta sairastavilla potilailla.
2. RDoC-positiivisiin ja negatiivisiin valenssijärjestelmiin sisältyvät oireet (masennus, anhedonia, väsymys, ahdistuneisuus) sekä kognitiivinen toimintahäiriö liittyvät positiivisesti akuutin vaiheen tulehduksen biomarkkereihin, proinflammatorisiin sytokiineihin, HPA-akseliin, oksidatiiviseen ja nitrosatiiviseen stressiin, mikroglian aktivaatioon ja Th17- ja Tγδ17-lymfosyytit ja negatiivisesti sukua anti-inflammatoristen sytokiinien biomarkkereihin, Tregiin ja neurogeneesiin potilailla, joilla on vakava masennus verrattuna terveisiin kontrolleihin.
3. RDoC:n positiiviseen ja negatiiviseen valenssijärjestelmään sisältyvien oireiden (masennus, anhedonia, väsymys, ahdistuneisuus) sekä kognitiivisten toimintahäiriöiden paraneminen SSRI-lääkkeiden masennuslääkehoidon jälkeen liittyvät akuutin vaiheen tulehduksen biomarkkerien, proinflammatoristen sytokiinien, HPA-akselin vähenemiseen. , oksidatiivinen ja nitrosatiivinen stressi, mikroglian sekä Th17- ja Tγδ17-lymfosyyttien aktivaatio ja lisääntynyt anti-inflammatorinen sytokiini, Treg ja neurogeneesi.

Ensisijainen tavoite

1. Arvioida immuunivasteen biomarkkerien yhdistelmää (akuutin vaiheen tulehdus, sytokiinit, HPA-akseli, oksidatiivinen ja nitrosatiivinen stressi, mikroglian ja Th17- ja Tγδ17-lymfosyyttien aktivaatio, Treg ja neurogeneesi), RDoC:n positiivisten ja negatiivisten valenssijärjestelmien oireita (masennus, anhedonia , väsymys, ahdistuneisuus) ja kognitiivinen toimintahäiriö SSRI-masennuslääkehoidon vasteen ennustajina potilailla, joilla on vaikea masennus.

   Toissijaiset tavoitteet

2. Arvioida immuunivasteen biomarkkerien (akuutin vaiheen tulehdus, sytokiinit, HPA-akseli, oksidatiivinen ja nitrosatiivinen stressi, mikroglia- ja Th17- ja Tγδ17-lymfosyyttien aktivaatio, Treg ja neurogeneesi) ja RDoC:n positiivisen ja negatiivisen valenssijärjestelmän (masennus) välistä suhdetta , anhedonia, väsymys, ahdistuneisuus) ja kognitiiviset toimintahäiriöt vakavaa masennusta sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin kontrolleihin.
3. Arvioida immuunivasteen biomarkkerien (akuutin vaiheen tulehdus, sytokiinit, HPA-akseli, oksidatiivinen ja nitrosatiivinen stressi, mikroglia- ja Th17- ja Tγδ17-lymfosyyttien aktivaatio, Treg ja neurogeneesi) ja RDoC:n positiivisen ja negatiivisen valenssijärjestelmän (masennus) välistä suhdetta , anhedonia, väsymys, ahdistuneisuus) ja kognitiiviset toimintahäiriöt potilailla, joilla on vaikea masennus suhteessa hoitovasteeseen.
4. Määrittää vakavasta masennuksesta kärsivien potilaiden lymfosyyttialapopulaatioiden fenotyyppi ja transkripti ennen ja jälkeen hoidon.
5. Arvioida vakavaa masennusta sairastavien potilaiden lymfosyyttialapopulaatioiden kinetiikkaa eri hoitoaikoina.