Прецизионная психиатрия при депрессии: иммунный ответ и аффективные симптомы как предикторы ответа на антидепрессанты (LYMPHODEP)

Депрессия — это психическое расстройство, которое имеет самую высокую распространенность, затрагивает примерно 16% населения в целом и оказывает большое влияние на глобальную функциональность пациентов. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), депрессия будет считаться основной причиной инвалидности в 2030 году. В конце прошлого века большая часть исследований нейробиологических основ депрессии развивалась на основе моноаминергической гипотезы. Эта теория предполагает, что этиопатогенез депрессии будет напрямую связан со снижением моноаминергической активности (норадренергической, серотонинергической или обеих) в центральной нервной системе (ЦНС). Отсюда было высказано предположение, что антидепрессивное действие различных препаратов может быть обусловлено усилением нейротрансмиссии вследствие увеличения концентрации моноаминов на уровне синаптического пространства. Эта моноаминергическая гипотеза, однако, не отвечает на некоторые важные вопросы, например, что вызывает эти моноаминергические изменения? Или как мы объясним существование 30% пациентов, невосприимчивых к лечению антидепрессантами? По этой причине в последние годы растет интерес к другим теориям, посвященным иммунной и эндокринной системам.

Иммунная и нервная системы разделяют функции распознавания объектов, распознавания их качеств и генерации связанного с ними адаптивного ответа. Воспалительный рефлекс (врожденный иммунитет) зависит от обнаружения специфических молекулярных закономерностей у захватчиков, но не выраженных собственными тканями. Одним из первых наблюдений о связи системы врожденного иммунитета с ЦНС было увеличение концентрации в крови биологических маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок (СРБ) и фибриноген, у пациентов с депрессией. С тех пор, особенно в области большой депрессии, появляется все больше литературы, подтверждающей ее связь с воспалением: частая коморбидность с воспалительными заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца или ревматоидный артрит; наличие повышенного уровня провоспалительных цитокинов; потенциал экзогенных провоспалительных цитокинов вызывать симптомы депрессии; связь уровней периферических маркеров воспаления с тяжестью депрессии; потенциал антидепрессантов для подавления воспаления; антидепрессивное действие противовоспалительных средств, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и т. д. Помимо провоспалительных молекул, недавно у пациентов с большой депрессией были охарактеризованы изменения в уровнях субпопуляций лимфоцитов, таких как Т-хелперы 17 типа (Th17) или Т-регуляторные клетки (Treg), которые могут быть связаны с нейровоспалительным процессом.

Однако влияние воспаления на поведение связано не только с самой депрессией, но и со специфическими аспектами симптомов, такими как изменения мотивации и двигательной активности (утомляемость, психомоторные нарушения), а также с большей чувствительностью к угрозе (тревожность, возбуждение, тревога). ).

Результаты этого проекта будут способствовать, прежде всего, лучшему пониманию иммунологических аспектов депрессивных процессов, что будет способствовать возможности разработки новых мишеней для будущих методов лечения этого заболевания. Во-вторых, результаты помогут идентифицировать биологические и клинические маркеры, которые предсказывают ответ на лечение антидепрессантами.

Гипотеза

1. Сочетание биомаркеров иммунного ответа (острая фаза воспаления, цитокины, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГНА) ось, окислительный и нитрозативный стресс, активация микроглии и лимфоцитов Th17 и Tγδ17, Treg и нейрогенез), симптомы систем положительной и отрицательной валентности Критерии области исследования (RDoC) (депрессия, ангедония, усталость, тревога) и когнитивная дисфункция позволяют прогнозировать ответ на лечение антидепрессантами СИОЗС у пациентов с большой депрессией.
2. Симптомы, входящие в системы положительной и отрицательной валентности RDoC (депрессия, ангедония, утомляемость, тревога), а также когнитивные дисфункции положительно связаны с биомаркерами острой фазы воспаления, провоспалительными цитокинами, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью, окислительным и нитрозативным стрессом, активацией микроглии и Th17 и Tγδ17-лимфоциты отрицательно связаны с биомаркерами противовоспалительных цитокинов, Treg и нейрогенеза у пациентов с большой депрессией по сравнению со здоровыми людьми.
3. Улучшение симптомов, входящих в системы положительной и отрицательной валентности RDoC (депрессия, ангедония, утомляемость, тревога), а также когнитивных дисфункций после лечения антидепрессантами СИОЗС, связано со снижением биомаркеров острой фазы воспаления, провоспалительных цитокинов, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. , окислительный и нитрозативный стресс, активация микроглии и лимфоцитов Th17 и Tγδ17, а также повышение уровня противовоспалительных цитокинов, Treg и нейрогенеза.

Основная цель

1. Оценить сочетание биомаркеров иммунного ответа (острой фазы воспаления, цитокинов, оси HPA, оксидативного и нитрозативного стресса, активации микроглии и лимфоцитов Th17 и Tγδ17, Treg и нейрогенеза), симптомов систем положительной и отрицательной валентности RDoC (депрессия, ангедония). (усталость, тревога) и когнитивная дисфункция как предикторы ответа на лечение антидепрессантами СИОЗС у пациентов с большой депрессией.

   Вторичные цели

2. Оценить взаимосвязь между биомаркерами иммунного ответа (острая фаза воспаления, цитокины, ГПА-ось, окислительный и нитрозативный стресс, активация микроглии и лимфоцитов Th17 и Tγδ17, Treg и нейрогенез) и симптомами систем положительной и отрицательной валентности RDoC (депрессия ангедония, усталость, тревога) и когнитивная дисфункция у пациентов с большой депрессией по сравнению со здоровыми людьми.
3. Оценить взаимосвязь между биомаркерами иммунного ответа (острая фаза воспаления, цитокины, ГПА-ось, окислительный и нитрозативный стресс, активация микроглии и лимфоцитов Th17 и Tγδ17, Treg и нейрогенез) и симптомами систем положительной и отрицательной валентности RDoC (депрессия ангедония, утомляемость, тревога) и когнитивная дисфункция у пациентов с большой депрессией в зависимости от реакции на лечение.
4. Определить фенотип и транскриптом субпопуляций лимфоцитов пациентов с большой депрессией до и после лечения.
5. Оценить кинетику субпопуляций лимфоцитов у пациентов с большой депрессией в разные сроки лечения.