Precisionspsykiatri för depression: immunsvar och affektiva symtom som prediktorer för svar på antidepressiva medel (LYMPHODEP)

Depression är den psykiska störning som har högst förekomst, som drabbar cirka 16 % av den allmänna befolkningen och har stor inverkan på patienters globala funktionalitet. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) kommer depression att anses vara den främsta orsaken till funktionshinder år 2030. I slutet av förra seklet utvecklades en stor del av studierna på de neurobiologiska grunderna för depression från den monoaminerga hypotesen. Denna teori föreslår att etiopatogenesen av depression skulle vara direkt relaterad till en minskning av monoaminerg aktivitet (noradrenerg, serotonerg eller båda) i det centrala nervsystemet (CNS). Därifrån postulerades det att den antidepressiva effekten av olika läkemedel kunde bero på en förstärkning av neurotransmission som en konsekvens av ökningen av koncentrationen av monoaminer i nivån av det synaptiska utrymmet. Denna monoaminerga hypotes svarar dock inte på några viktiga frågor som vad som orsakar dessa monoaminerga förändringar? Eller hur förklarar vi förekomsten av 30 % av patienterna som är motståndskraftiga mot antidepressiv behandling? Av denna anledning har det under senare år funnits ett växande intresse för andra teorier som fokuserar på immunförsvaret och endokrina systemen.

Immunsystemet och nervsystemet delar funktionerna att känna igen föremål, urskilja deras egenskaper och generera ett adaptivt svar relaterat till dem. Den inflammatoriska reflexen (medfödd immunitet) beror på upptäckten av specifika molekylära mönster hos inkräktare, men inte uttryckta av egna vävnader. En av de första observationerna om förhållandet mellan det medfödda immunsystemet och CNS var ökningen av blodkoncentrationer av inflammatoriska biologiska markörer, såsom C-reaktivt protein (CRP) och fibrinogen, hos patienter med depression. Sedan dess, och särskilt inom området för egentlig depression, finns det en växande mängd litteratur som stödjer dess koppling till inflammation: frekvent komorbiditet med inflammatoriska sjukdomar som kranskärlssjukdom eller reumatoid artrit; närvaro av förhöjda nivåer av proinflammatoriska cytokiner; potential hos exogena proinflammatoriska cytokiner att inducera depressiva symtom; sambandet mellan nivåer av perifera markörer för inflammation med svårighetsgraden av depression; potentialen hos antidepressiva medel för att hämma inflammation; antidepressiva effekter av antiinflammatoriska medel såsom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) etc. Förutom proinflammatoriska molekyler har förändringar i nivåerna av lymfocytsubpopulationer som T-hjälpartyp 17 (Th17) eller T-regulatoriska celler (Treg) nyligen karakteriserats hos patienter med egentlig depression som kan relateras till den neuroinflammatoriska processen.

Inflammationens inverkan på beteendet är dock inte bara förknippad med depression i sig, utan med specifika dimensioner av symtom som förändringar i motivation och motorisk aktivitet (trötthet, psykomotorisk funktionsnedsättning) och med större känslighet för hotet (ångest, upphetsning, larm). ).

Resultaten av detta projekt kommer först och främst att bidra till en bättre förståelse av de immunologiska aspekterna av depressiva processer, vilket kommer att gynna möjligheten att utveckla nya mål för framtida behandlingar av denna sjukdom. För det andra kommer resultaten att hjälpa till att identifiera biologiska och kliniska markörer som förutsäger svar på antidepressiv behandling.

Hypotes

1. Kombinationen av immunsvarsbiomarkörer (akut fasinflammation, cytokiner, hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA), oxidativ och nitrosativ stress, aktivering av mikroglia och Th17 och Tγδ17 lymfocyter, Treg och neurogenes), symtom på positiva och negativa valenssystem av Research Domain Criteria (RDoC) (depression, anhedoni, trötthet, ångest) och kognitiv dysfunktion gör det möjligt att fastställa en förutsägelse om svaret på behandling med SSRI-antidepressiva läkemedel hos patienter med egentlig depression.
2. Symtom som ingår i RDoC positiva och negativa valenssystem (depression, anhedoni, trötthet, ångest), såväl som kognitiv dysfunktion, är positivt relaterade till biomarkörer för akut fasinflammation, proinflammatoriska cytokiner, HPA-axeln, oxidativ och nitrosativ stress, aktivering av mikroglia och Th17 och Tγδ17 lymfocyter och negativt relaterade till biomarkörer för antiinflammatoriska cytokiner, Treg och neurogenes hos patienter med egentlig depression jämfört med friska kontroller.
3. Förbättringen av symtom som ingår i de positiva och negativa valenssystemen av RDoC (depression, anhedoni, trötthet, ångest) samt kognitiv dysfunktion efter antidepressiv behandling med SSRI är relaterade till minskningen av biomarkörer för akut fasinflammation, proinflammatoriska cytokiner, HPA-axeln , oxidativ och nitrosativ stress, aktivering av mikroglia och Th17 och Tγδ17 lymfocyter, och ökade antiinflammatoriska cytokiner, Treg och neurogenes.

Huvudmål

1. För att bedöma kombinationen av immunsvarsbiomarkörer (akutfasinflammation, cytokiner, HPA-axel, oxidativ och nitrosativ stress, aktivering av mikroglia och Th17 och Tγδ17 lymfocyter, Treg och neurogenes), symtom på positiva och negativa valenssystem av RDoC (depression, anhedoni) , trötthet, ångest) och kognitiv dysfunktion som prediktorer för svar på SSRI-antidepressiv behandling hos patienter med egentlig depression.

   Sekundära mål

2. Att utvärdera sambandet mellan biomarkörer för immunsvar (akut fasinflammation, cytokiner, HPA-axeln, oxidativ och nitrosativ stress, aktivering av mikroglia och Th17 och Tγδ17 lymfocyter, Treg och neurogenes) och symtom på de positiva och negativa valenssystemen av RDoC (depression) , anhedoni, trötthet, ångest) och kognitiv dysfunktion hos patienter med allvarlig depression jämfört med friska kontroller.
3. Att utvärdera sambandet mellan biomarkörer för immunsvar (akut fasinflammation, cytokiner, HPA-axeln, oxidativ och nitrosativ stress, aktivering av mikroglia och Th17 och Tγδ17 lymfocyter, Treg och neurogenes) och symtom på de positiva och negativa valenssystemen av RDoC (depression) , anhedoni, trötthet, ångest) och kognitiv dysfunktion hos patienter med allvarlig depression i relation till svar på behandling.
4. Att definiera fenotypen och transkriptomet för lymfocytsubpopulationerna hos patienter med egentlig depression före och efter behandling.
5. Att utvärdera kinetiken för lymfocytsubpopulationerna hos patienter med egentlig depression vid olika behandlingstillfällen.