Precizní psychiatrie pro depresi: Imunitní odpověď a afektivní symptomy jako prediktory odpovědi na antidepresiva (LYMPHODEP)

Deprese je duševní porucha, která má nejvyšší prevalenci, postihuje přibližně 16 % běžné populace a má velký dopad na celkovou funkčnost pacientů. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) bude deprese v roce 2030 považována za hlavní příčinu invalidity. Na konci minulého století se velká část studií o neurobiologických základech deprese vyvinula z monoaminergní hypotézy. Tato teorie navrhuje, že etiopatogeneze deprese by přímo souvisela se snížením monoaminergní aktivity (noradrenergní, serotonergní nebo obou) v centrálním nervovém systému (CNS). Odtud se předpokládalo, že antidepresivní účinek různých léků by mohl být způsoben zvýšením neurotransmise v důsledku zvýšení koncentrace monoaminů na úrovni synaptického prostoru. Tato monoaminergní hypotéza však neodpovídá na některé důležité otázky, například co způsobuje tyto monoaminergní změny? Nebo jak vysvětlíme existenci 30 % pacientů refrakterních na léčbu antidepresivy? Z tohoto důvodu v posledních letech roste zájem o další teorie, které se zaměřují na imunitní a endokrinní systém.

Imunitní systém a nervový systém sdílejí funkce rozpoznávání objektů, rozeznávání jejich vlastností a vytváření adaptivní reakce na ně. Zánětlivý reflex (vrozená imunita) závisí na detekci specifických molekulárních vzorů u útočníků, ale není vyjádřen vlastními tkáněmi. Jedním z prvních pozorování vztahu vrozeného imunitního systému k CNS bylo zvýšení krevních koncentrací zánětlivých biologických markerů, jako je C-reaktivní protein (CRP) a fibrinogen, u pacientů s depresí. Od té doby, a zejména v oblasti těžké deprese, přibývá literatury podporující její souvislost se zánětem: častá komorbidita se zánětlivými onemocněními, jako je ischemická choroba srdeční nebo revmatoidní artritida; přítomnost zvýšených hladin prozánětlivých cytokinů; potenciál exogenních prozánětlivých cytokinů vyvolat depresivní symptomy; asociace hladin periferních markerů zánětu se závažností deprese; potenciál antidepresiv inhibovat zánět; antidepresivní účinky protizánětlivých látek, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) atd. Kromě prozánětlivých molekul byly nedávno u pacientů s velkou depresí charakterizovány změny v hladinách lymfocytárních subpopulací, jako jsou T helper typu 17 (Th17) nebo T regulační buňky (Treg), které by mohly souviset s neurozánětlivým procesem.

Vliv zánětu na chování však není spojen pouze se samotnou depresí, ale se specifickými dimenzemi symptomů, jako jsou změny v motivaci a motorické aktivitě (únava, psychomotorické poruchy) a s větší citlivostí na hrozbu (úzkost, vzrušení, alarm ).

Výsledky tohoto projektu přispějí především k lepšímu pochopení imunologických aspektů depresivních procesů, což podpoří možnost vývoje nových cílů pro budoucí léčbu tohoto onemocnění. Za druhé, výsledky pomohou identifikovat biologické a klinické markery, které predikují odpověď na léčbu antidepresivy.

Hypotéza

1. Kombinace biomarkerů imunitní odpovědi (zánět akutní fáze, cytokiny, osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny, oxidační a nitrosativní stres, aktivace mikroglií a lymfocytů Th17 a Tγδ17, Treg a neurogeneze), symptomy pozitivních a negativních valenčních systémů Kritéria výzkumné domény (RDoC) (deprese, anhedonie, únava, úzkost) a kognitivní dysfunkce umožňují stanovit předpověď o odpovědi na léčbu antidepresivy SSRI u pacientů s těžkou depresí.
2. Symptomy zahrnuté v RDoC pozitivních a negativních valenčních systémech (deprese, anhedonie, únava, úzkost), stejně jako kognitivní dysfunkce, pozitivně souvisí s biomarkery zánětu akutní fáze, prozánětlivými cytokiny, HPA osou, oxidačním a nitrosativním stresem, aktivací mikroglií a Th17 a Tγδ17 lymfocyty a negativně souvisí s biomarkery protizánětlivých cytokinů, Treg a neurogenezí u pacientů s velkou depresí ve srovnání se zdravými kontrolami.
3. Zlepšení symptomů zahrnutých v pozitivních a negativních valenčních systémech RDoC (deprese, anhedonie, únava, úzkost) i kognitivní dysfunkce po antidepresivní léčbě SSRI souvisí se snížením biomarkerů zánětu akutní fáze, prozánětlivých cytokinů, HPA osy , oxidační a nitrosativní stres, aktivace mikroglií a lymfocytů Th17 a Tγδ17 a zvýšení protizánětlivých cytokinů, Treg a neurogeneze.

Primární cíl

1. Posoudit kombinaci biomarkerů imunitní odpovědi (zánět akutní fáze, cytokiny, HPA osa, oxidativní a nitrosativní stres, aktivace mikroglií a Th17 a Tγδ17 lymfocytů, Treg a neurogeneze), symptomy pozitivních a negativních valenčních systémů RDoC (deprese, anhedonie únava, úzkost) a kognitivní dysfunkce jako prediktory odpovědi na léčbu antidepresivy SSRI u pacientů s velkou depresí.

   Sekundární cíle

2. Zhodnotit vztah mezi biomarkery imunitní odpovědi (zánět akutní fáze, cytokiny, HPA osa, oxidativní a nitrosativní stres, aktivace mikroglií a Th17 a Tγδ17 lymfocytů, Treg a neurogeneze) a symptomy pozitivních a negativních valenčních systémů RDoC (deprese , anhedonie, únava, úzkost) a kognitivní dysfunkce u pacientů s velkou depresí ve srovnání se zdravými kontrolami.
3. Zhodnotit vztah mezi biomarkery imunitní odpovědi (zánět akutní fáze, cytokiny, HPA osa, oxidativní a nitrosativní stres, aktivace mikroglií a Th17 a Tγδ17 lymfocytů, Treg a neurogeneze) a symptomy pozitivních a negativních valenčních systémů RDoC (deprese anhedonie, únava, úzkost) a kognitivní dysfunkce u pacientů s velkou depresí ve vztahu k odpovědi na léčbu.
4. Definovat fenotyp a transkriptom lymfocytárních subpopulací pacientů s velkou depresí před a po léčbě.
5. Vyhodnotit kinetiku lymfocytárních subpopulací pacientů s velkou depresí v různých časech léčby.