Psiquiatria de precisão para depressão: resposta imunológica e sintomas afetivos como preditores de resposta aos antidepressivos (LYMPHODEP)

A depressão é o transtorno mental que apresenta maior prevalência, afetando aproximadamente 16% da população geral e tendo grande impacto na funcionalidade global dos pacientes. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a depressão será considerada a principal causa de incapacidade em 2030. No final do século passado, grande parte dos estudos sobre as bases neurobiológicas da depressão evoluíram a partir da hipótese monoaminérgica. Esta teoria propõe que a etiopatogenia da depressão estaria diretamente relacionada à redução da atividade monoaminérgica (noradrenérgica, serotonérgica ou ambas) no sistema nervoso central (SNC). A partir daí, postulou-se que a ação antidepressiva de vários medicamentos poderia ser devida a um aumento da neurotransmissão como consequência do aumento da concentração de monoaminas ao nível do espaço sináptico. Essa hipótese monoaminérgica, entretanto, não responde a algumas questões importantes como: o que causa essas alterações monoaminérgicas? Ou como explicamos a existência de 30% de pacientes refratários ao tratamento antidepressivo? Por esta razão, tem havido um interesse crescente nos últimos anos em outras teorias que enfocam os sistemas imunológico e endócrino.

O sistema imunológico e o sistema nervoso compartilham as funções de reconhecer objetos, discernir suas qualidades e gerar uma resposta adaptativa relacionada a eles. O reflexo inflamatório (imunidade inata) depende da detecção de padrões moleculares específicos nos invasores, mas não expressos pelos próprios tecidos. Uma das primeiras observações sobre a relação do sistema imune inato com o SNC foi o aumento das concentrações sanguíneas de marcadores biológicos inflamatórios, como proteína C reativa (PCR) e fibrinogênio, em pacientes com depressão. Desde então, e especialmente no domínio da depressão major, existe um crescente corpo de literatura que apoia a sua ligação com a inflamação: comorbilidade frequente com doenças inflamatórias, como doença coronária ou artrite reumatóide; presença de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias; potencial de citocinas pró-inflamatórias exógenas para induzir sintomas depressivos; a associação dos níveis de marcadores periféricos de inflamação com a gravidade da depressão; potencial dos antidepressivos para inibir a inflamação; efeitos antidepressivos de agentes antiinflamatórios, como antiinflamatórios não esteróides (AINEs), etc. Além das moléculas pró-inflamatórias, alterações nos níveis de subpopulações de linfócitos como T helper tipo 17 (Th17) ou células T reguladoras (Treg) foram recentemente caracterizadas em pacientes com depressão maior que podem estar relacionadas ao processo neuroinflamatório.

O impacto da inflamação no comportamento, no entanto, não está associado apenas à depressão em si, mas a dimensões específicas dos sintomas, como alterações na motivação e na atividade motora (fadiga, comprometimento psicomotor) e com maior sensibilidade à ameaça (ansiedade, excitação, alarme). ).

Os resultados deste projeto contribuirão, em primeiro lugar, para uma melhor compreensão dos aspectos imunológicos dos processos depressivos, o que favorecerá a possibilidade de desenvolvimento de novos alvos para futuros tratamentos desta doença. Em segundo lugar, os resultados ajudarão a identificar marcadores biológicos e clínicos que predizem a resposta ao tratamento antidepressivo.

Hipótese

1. A combinação de biomarcadores de resposta imune (inflamação de fase aguda, citocinas, eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), estresse oxidativo e nitrosativo, ativação de microglia e linfócitos Th17 e Tγδ17, Treg e neurogênese), sintomas de sistemas de valência positivos e negativos de Os Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC) (depressão, anedonia, fadiga, ansiedade) e disfunção cognitiva permitem estabelecer uma previsão sobre a resposta ao tratamento com antidepressivos ISRS em pacientes com depressão maior.
2. Os sintomas incluídos nos sistemas de valência positiva e negativa do RDoC (depressão, anedonia, fadiga, ansiedade), bem como a disfunção cognitiva, estão positivamente relacionados com biomarcadores de inflamação de fase aguda, citocinas pró-inflamatórias, eixo HPA, estresse oxidativo e nitrosativo, ativação de microglia e Linfócitos Th17 e Tγδ17 e negativamente relacionados a biomarcadores de citocinas anti-inflamatórias, Treg e neurogênese em pacientes com depressão maior em comparação com controles saudáveis.
3. A melhora dos sintomas incluídos nos sistemas de valência positivos e negativos do RDoC (depressão, anedonia, fadiga, ansiedade) bem como da disfunção cognitiva após tratamento antidepressivo com ISRS estão relacionados à redução de biomarcadores de inflamação de fase aguda, citocinas pró-inflamatórias, eixo HPA , estresse oxidativo e nitrosativo, ativação de microglia e linfócitos Th17 e Tγδ17 e aumento de citocinas anti-inflamatórias, Treg e neurogênese.

Objetivo primário

1. Avaliar a combinação de biomarcadores da resposta imune (inflamação de fase aguda, citocinas, eixo HPA, estresse oxidativo e nitrosativo, ativação de microglia e linfócitos Th17 e Tγδ17, Treg e neurogênese), sintomas de sistemas de valência positivos e negativos de RDoC (depressão, anedonia , fadiga, ansiedade) e disfunção cognitiva como preditores de resposta ao tratamento com antidepressivos ISRS em pacientes com depressão maior.

   Objetivos Secundários

2. Avaliar a relação entre biomarcadores de resposta imune (inflamação de fase aguda, citocinas, eixo HPA, estresse oxidativo e nitrosativo, ativação de microglia e linfócitos Th17 e Tγδ17, Treg e neurogênese) e sintomas dos sistemas de valência positiva e negativa de RDoC (depressão , anedonia, fadiga, ansiedade) e disfunção cognitiva em pacientes com depressão maior em comparação com controles saudáveis.
3. Avaliar a relação entre biomarcadores de resposta imune (inflamação de fase aguda, citocinas, eixo HPA, estresse oxidativo e nitrosativo, ativação de microglia e linfócitos Th17 e Tγδ17, Treg e neurogênese) e sintomas dos sistemas de valência positiva e negativa de RDoC (depressão , anedonia, fadiga, ansiedade) e disfunção cognitiva em pacientes com depressão maior em relação à resposta ao tratamento.
4. Definir o fenótipo e o transcriptoma das subpopulações de linfócitos de pacientes com depressão maior antes e após o tratamento.
5. Avaliar a cinética das subpopulações de linfócitos de pacientes com depressão maior em diferentes momentos de tratamento.