Præcisionspsykiatri for depression: immunrespons og affektive symptomer som forudsigere for respons på antidepressiva (LYMPHODEP)

Depression er den psykiske lidelse, der har den højeste udbredelse, og den rammer cirka 16 % af den generelle befolkning og har stor indflydelse på patienternes globale funktionalitet. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) vil depression blive betragtet som den vigtigste årsag til handicap i 2030. I slutningen af ​​forrige århundrede udviklede en stor del af undersøgelserne af de neurobiologiske baser for depression sig fra den monoaminerge hypotese. Denne teori foreslår, at etiopatogenesen af ​​depression ville være direkte relateret til en reduktion i monoaminerg aktivitet (noradrenerg, serotonerg eller begge dele) i centralnervesystemet (CNS). Derfra blev det postuleret, at den antidepressive virkning af forskellige lægemidler kunne skyldes en forstærkning af neurotransmission som en konsekvens af stigningen i koncentrationen af ​​monoaminer på niveauet af det synaptiske rum. Denne monoaminerge hypotese besvarer dog ikke nogle vigtige spørgsmål, såsom hvad forårsager disse monoaminerge ændringer? Eller hvordan forklarer vi eksistensen af ​​30 % af patienterne, der er refraktære over for antidepressiv behandling? Af denne grund har der i de senere år været stigende interesse for andre teorier, der fokuserer på immunsystemet og det endokrine system.

Immunsystemet og nervesystemet deler funktionerne med at genkende objekter, skelne deres kvaliteter og generere en adaptiv respons relateret til dem. Den inflammatoriske refleks (medfødt immunitet) afhænger af påvisningen af ​​specifikke molekylære mønstre hos angribere, men ikke udtrykt af eget væv. En af de første observationer om forholdet mellem det medfødte immunsystem og CNS var stigningen i blodkoncentrationer af inflammatoriske biologiske markører, såsom C-reaktivt protein (CRP) og fibrinogen, hos patienter med depression. Siden da, og især inden for svær depression, er der en voksende mængde litteratur, der understøtter dets forbindelse med inflammation: hyppig komorbiditet med inflammatoriske sygdomme såsom koronar hjertesygdom eller leddegigt; tilstedeværelse af forhøjede niveauer af proinflammatoriske cytokiner; potentiale af eksogene proinflammatoriske cytokiner til at inducere depressive symptomer; sammenhængen mellem niveauer af perifere markører for inflammation med sværhedsgraden af ​​depression; antidepressivas potentiale til at hæmme inflammation; antidepressive virkninger af antiinflammatoriske midler, såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) osv. Ud over proinflammatoriske molekyler er ændringer i niveauerne af lymfocytsubpopulationer såsom T-hjælper type 17 (Th17) eller T-regulatoriske celler (Treg) for nylig blevet karakteriseret hos patienter med svær depression, der kunne være relateret til den neuroinflammatoriske proces.

Betændelses indflydelse på adfærd er imidlertid ikke kun forbundet med selve depressionen, men med specifikke dimensioner af symptomer såsom ændringer i motivation og motorisk aktivitet (træthed, psykomotorisk svækkelse) og med større følsomhed over for truslen (angst, ophidselse, alarmering) ).

Resultaterne af dette projekt vil først og fremmest bidrage til en bedre forståelse af de immunologiske aspekter af depressive processer, hvilket vil fremme muligheden for at udvikle nye mål for fremtidige behandlinger af denne sygdom. For det andet vil resultaterne hjælpe med at identificere biologiske og kliniske markører, der forudsiger respons på antidepressiv behandling.

Hypotese

1. Kombinationen af ​​immunrespons biomarkører (akut fase inflammation, cytokiner, hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) akse, oxidativt og nitrosativt stress, aktivering af mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese), symptomer på positive og negative valenssystemer af Research Domain Criteria (RDoC) (depression, anhedoni, træthed, angst) og kognitiv dysfunktion gør det muligt at etablere en forudsigelse om responsen på behandling med SSRI-antidepressiva hos patienter med svær depression.
2. Symptomer inkluderet i RDoC positive og negative valenssystemer (depression, anhedoni, træthed, angst) såvel som kognitiv dysfunktion er positivt relateret til biomarkører for akut fase inflammation, proinflammatoriske cytokiner, HPA-akse, oxidativt og nitrosativt stress, aktivering af mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter og negativt relateret til biomarkører for antiinflammatoriske cytokiner, Treg og neurogenese hos patienter med svær depression sammenlignet med raske kontroller.
3. Forbedringen af ​​symptomer inkluderet i de positive og negative valenssystemer af RDoC (depression, anhedoni, træthed, angst) samt kognitiv dysfunktion efter antidepressiv behandling med SSRI er relateret til reduktionen af ​​biomarkører for akut fase inflammation, proinflammatoriske cytokiner, HPA-aksen , oxidativt og nitrosativt stress, aktivering af mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter og øgede antiinflammatoriske cytokiner, Treg og neurogenese.

Primært mål

1. At vurdere kombinationen af ​​immunrespons biomarkører (akut fase inflammation, cytokiner, HPA akse, oxidativ og nitrosativ stress, aktivering af mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese), symptomer på positive og negative valenssystemer af RDoC (depression, anhedoni) , træthed, angst) og kognitiv dysfunktion som prædiktorer for respons på SSRI-antidepressiv behandling hos patienter med svær depression.

   Sekundære mål

2. At evaluere forholdet mellem biomarkører for immunrespons (akut fase inflammation, cytokiner, HPA-akse, oxidativt og nitrosativt stress, aktivering af mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese) og symptomer på de positive og negative valenssystemer af RDoC (depression) , anhedoni, træthed, angst) og kognitiv dysfunktion hos patienter med svær depression sammenlignet med raske kontroller.
3. At evaluere forholdet mellem biomarkører for immunrespons (akut fase inflammation, cytokiner, HPA-akse, oxidativt og nitrosativt stress, aktivering af mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese) og symptomer på de positive og negative valenssystemer af RDoC (depression) , anhedoni, træthed, angst) og kognitiv dysfunktion hos patienter med svær depression i forhold til respons på behandling.
4. At definere fænotypen og transkriptomet af lymfocytunderpopulationer af patienter med svær depression før og efter behandling.
5. At evaluere kinetikken af ​​lymfocytunderpopulationer af patienter med svær depression på forskellige tidspunkter af behandlingen.