Psychiatrie de précision pour la dépression : réponse immunitaire et symptômes affectifs comme prédicteurs de la réponse aux antidépresseurs (LYMPHODEP)

La dépression est le trouble mental qui a la prévalence la plus élevée, touchant environ 16 % de la population générale et ayant un impact important sur la fonctionnalité globale des patients. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la dépression sera considérée comme la principale cause d’invalidité en 2030. À la fin du siècle dernier, une grande partie des études sur les bases neurobiologiques de la dépression ont évolué à partir de l’hypothèse monoaminergique. Cette théorie propose que l'étiopathogénie de la dépression serait directement liée à une réduction de l'activité monoaminergique (noradrénergique, sérotoninergique ou les deux) dans le système nerveux central (SNC). De là, on a postulé que l’action antidépressive de divers médicaments pourrait être due à une augmentation de la neurotransmission suite à l’augmentation de la concentration de monoamines au niveau de l’espace synaptique. Cette hypothèse monoaminergique ne répond cependant pas à certaines questions importantes telles que : quelle est la cause de ces altérations monoaminergiques ? Ou comment expliquer l’existence de 30 % de patients réfractaires au traitement antidépresseur ? Pour cette raison, d’autres théories axées sur les systèmes immunitaire et endocrinien ont suscité un intérêt croissant ces dernières années.

Le système immunitaire et le système nerveux partagent les fonctions de reconnaissance des objets, de discernement de leurs qualités et de génération d'une réponse adaptative qui leur est liée. Le réflexe inflammatoire (immunité innée) dépend de la détection de modèles moléculaires spécifiques chez les envahisseurs, mais non exprimés par leurs propres tissus. L’une des premières observations sur la relation entre le système immunitaire inné et le SNC a été l’augmentation des concentrations sanguines de marqueurs biologiques inflammatoires, tels que la protéine C-réactive (CRP) et le fibrinogène, chez les patients souffrant de dépression. Depuis, et notamment dans le domaine de la dépression majeure, de plus en plus de littérature soutient son lien avec l’inflammation : comorbidités fréquentes avec des maladies inflammatoires comme les maladies coronariennes ou la polyarthrite rhumatoïde ; présence de niveaux élevés de cytokines proinflammatoires ; potentiel des cytokines proinflammatoires exogènes à induire des symptômes dépressifs ; l'association des niveaux de marqueurs périphériques de l'inflammation avec la gravité de la dépression ; potentiel des antidépresseurs à inhiber l’inflammation ; effets antidépresseurs des agents anti-inflammatoires tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), etc. Outre les molécules proinflammatoires, des altérations des niveaux de sous-populations lymphocytaires telles que les cellules T auxiliaires de type 17 (Th17) ou les cellules T régulatrices (Treg) ont été récemment caractérisées chez des patients souffrant de dépression majeure qui pourraient être liées au processus neuroinflammatoire.

L'impact de l'inflammation sur le comportement n'est cependant pas seulement associé à la dépression elle-même, mais aussi à des dimensions spécifiques des symptômes telles que des altérations de la motivation et de l'activité motrice (fatigue, troubles psychomoteurs) et à une plus grande sensibilité à la menace (anxiété, éveil, alarme). ).

Les résultats de ce projet contribueront tout d'abord à une meilleure compréhension des aspects immunologiques des processus dépressifs, ce qui favorisera la possibilité de développer de nouvelles cibles pour de futurs traitements de cette maladie. Deuxièmement, les résultats aideront à identifier les marqueurs biologiques et cliniques qui prédisent la réponse au traitement antidépresseur.

Hypothèse

1. La combinaison de biomarqueurs de la réponse immunitaire (inflammation en phase aiguë, cytokines, axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), stress oxydatif et nitrosatif, activation des microglies et des lymphocytes Th17 et Tγδ17, Treg et neurogenèse), symptômes des systèmes de valence positive et négative de Les critères du domaine de recherche (RDoC) (dépression, anhédonie, fatigue, anxiété) et dysfonctionnement cognitif permettent d'établir une prédiction sur la réponse au traitement par antidépresseurs ISRS chez les patients souffrant de dépression majeure.
2. Les symptômes inclus dans les systèmes de valence positive et négative RDoC (dépression, anhédonie, fatigue, anxiété), ainsi que le dysfonctionnement cognitif, sont positivement liés aux biomarqueurs de l'inflammation en phase aiguë, aux cytokines proinflammatoires, à l'axe HPA, au stress oxydatif et nitrosatif, à l'activation des microglies et Lymphocytes Th17 et Tγδ17 et négativement liés aux biomarqueurs des cytokines anti-inflammatoires, des Treg et de la neurogenèse chez les patients souffrant de dépression majeure par rapport aux témoins sains.
3. L'amélioration des symptômes inclus dans les systèmes de valence positive et négative du RDoC (dépression, anhédonie, fatigue, anxiété) ainsi que le dysfonctionnement cognitif après un traitement antidépresseur par ISRS sont liés à la réduction des biomarqueurs de l'inflammation en phase aiguë, des cytokines proinflammatoires, de l'axe HPA. , stress oxydatif et nitrosatif, activation des microglies et des lymphocytes Th17 et Tγδ17, et augmentation des cytokines anti-inflammatoires, des Treg et de la neurogenèse.

Objectif principal

1. Évaluer la combinaison des biomarqueurs de la réponse immunitaire (inflammation en phase aiguë, cytokines, axe HPA, stress oxydatif et nitrosatif, activation des microglies et des lymphocytes Th17 et Tγδ17, Treg et neurogenèse), des symptômes des systèmes de valence positive et négative du RDoC (dépression, anhédonie). , fatigue, anxiété) et dysfonctionnement cognitif comme prédicteurs de réponse au traitement antidépresseur ISRS chez les patients souffrant de dépression majeure.

   Objectifs secondaires

2. Évaluer la relation entre les biomarqueurs de la réponse immunitaire (inflammation en phase aiguë, cytokines, axe HPA, stress oxydatif et nitrosatif, activation des microglies et des lymphocytes Th17 et Tγδ17, Treg et neurogenèse) et les symptômes des systèmes de valence positive et négative du RDoC (dépression). , anhédonie, fatigue, anxiété) et dysfonctionnement cognitif chez les patients souffrant de dépression majeure par rapport aux témoins sains.
3. Évaluer la relation entre les biomarqueurs de la réponse immunitaire (inflammation en phase aiguë, cytokines, axe HPA, stress oxydatif et nitrosatif, activation des microglies et des lymphocytes Th17 et Tγδ17, Treg et neurogenèse) et les symptômes des systèmes de valence positive et négative du RDoC (dépression). , anhédonie, fatigue, anxiété) et dysfonctionnement cognitif chez les patients souffrant de dépression majeure en relation avec la réponse au traitement.
4. Définir le phénotype et le transcriptome des sous-populations lymphocytaires des patients souffrant de dépression majeure avant et après traitement.
5. Évaluer la cinétique des sous-populations lymphocytaires de patients souffrant de dépression majeure à différents moments du traitement.