Psichiatria di precisione per la depressione: risposta immunitaria e sintomi affettivi come predittori della risposta agli antidepressivi (LYMPHODEP)

La depressione è il disturbo mentale con la più alta prevalenza, colpendo circa il 16% della popolazione generale e avendo un grande impatto sulla funzionalità globale dei pazienti. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2030 la depressione sarà considerata la principale causa di disabilità. Alla fine del secolo scorso gran parte degli studi sulle basi neurobiologiche della depressione si sono evoluti dall’ipotesi monoaminergica. Questa teoria propone che l'eziopatogenesi della depressione sarebbe direttamente correlata ad una riduzione dell'attività monoaminergica (noradrenergica, serotoninergica o entrambe) nel sistema nervoso centrale (SNC). Da lì si è ipotizzato che l'azione antidepressiva di vari farmaci potesse essere dovuta ad un potenziamento della neurotrasmissione come conseguenza dell'aumento della concentrazione di monoammine a livello dello spazio sinaptico. Questa ipotesi monoaminergica, tuttavia, non risponde ad alcune domande importanti come: cosa causa queste alterazioni monoaminergiche? Oppure come si spiega l'esistenza di un 30% di pazienti refrattari al trattamento antidepressivo? Per questo motivo negli ultimi anni c’è stato un crescente interesse per altre teorie che si concentrano sui sistemi immunitario ed endocrino.

Il sistema immunitario e il sistema nervoso condividono le funzioni di riconoscere gli oggetti, discernerne le qualità e generare una risposta adattativa ad essi correlata. Il riflesso infiammatorio (immunità innata) dipende dal rilevamento di modelli molecolari specifici negli invasori, ma non espressi dai propri tessuti. Una delle prime osservazioni sulla relazione tra il sistema immunitario innato e il sistema nervoso centrale è stata l’aumento delle concentrazioni ematiche di marcatori biologici infiammatori, come la proteina C-reattiva (CRP) e il fibrinogeno, nei pazienti con depressione. Da allora, e soprattutto nel campo della depressione maggiore, c’è un crescente corpo di letteratura a sostegno del suo legame con l’infiammazione: frequente comorbidità con malattie infiammatorie come la malattia coronarica o l’artrite reumatoide; presenza di livelli elevati di citochine proinfiammatorie; potenziale delle citochine proinfiammatorie esogene di indurre sintomi depressivi; l'associazione dei livelli dei marcatori periferici dell'infiammazione con la gravità della depressione; potenziale degli antidepressivi nell'inibire l'infiammazione; effetti antidepressivi degli agenti antinfiammatori come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ecc. Oltre alle molecole proinfiammatorie, recentemente sono state caratterizzate alterazioni nei livelli di sottopopolazioni linfocitarie come le cellule T helper di tipo 17 (Th17) o le cellule T regolatorie (Treg) in pazienti con depressione maggiore che potrebbero essere correlate al processo neuroinfiammatorio.

L'impatto dell'infiammazione sul comportamento, tuttavia, non è associato solo alla depressione in sé, ma a dimensioni specifiche dei sintomi come alterazioni della motivazione e dell'attività motoria (affaticamento, deterioramento psicomotorio) e con una maggiore sensibilità alla minaccia (ansia, eccitazione, allarme ).

I risultati di questo progetto contribuiranno, innanzitutto, ad una migliore comprensione degli aspetti immunologici dei processi depressivi, che favorirà la possibilità di sviluppare nuovi bersagli per futuri trattamenti di questa malattia. In secondo luogo, i risultati aiuteranno a identificare i marcatori biologici e clinici che predicono la risposta al trattamento antidepressivo.

Ipotesi

1. La combinazione di biomarcatori della risposta immunitaria (infiammazione della fase acuta, citochine, asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), stress ossidativo e nitrosativo, attivazione della microglia e dei linfociti Th17 e Tγδ17, Treg e neurogenesi), sintomi dei sistemi di valenza positiva e negativa di I criteri di ricerca del dominio (RDoC) (depressione, anedonia, affaticamento, ansia) e disfunzione cognitiva consentono di stabilire una previsione sulla risposta al trattamento con antidepressivi SSRI nei pazienti con depressione maggiore.
2. I sintomi inclusi nei sistemi di valenza positiva e negativa RDoC (depressione, anedonia, affaticamento, ansia), così come la disfunzione cognitiva, sono positivamente correlati ai biomarcatori dell'infiammazione della fase acuta, alle citochine proinfiammatorie, all'asse HPA, allo stress ossidativo e nitrosativo, all'attivazione della microglia e Linfociti Th17 e Tγδ17 e correlati negativamente ai biomarcatori di citochine antinfiammatorie, Treg e neurogenesi in pazienti con depressione maggiore rispetto ai controlli sani.
3. Il miglioramento dei sintomi inclusi nei sistemi di valenza positiva e negativa di RDoC (depressione, anedonia, affaticamento, ansia) nonché della disfunzione cognitiva dopo trattamento antidepressivo con SSRI sono correlati alla riduzione dei biomarcatori dell'infiammazione della fase acuta, delle citochine proinfiammatorie, dell'asse HPA , stress ossidativo e nitrosativo, attivazione della microglia e dei linfociti Th17 e Tγδ17 e aumento delle citochine antinfiammatorie, Treg e neurogenesi.

Obiettivo primario

1. Valutare la combinazione di biomarcatori della risposta immunitaria (infiammazione di fase acuta, citochine, asse HPA, stress ossidativo e nitrosativo, attivazione della microglia e dei linfociti Th17 e Tγδ17, Treg e neurogenesi), sintomi dei sistemi di valenza positiva e negativa di RDoC (depressione, anedonia , affaticamento, ansia) e disfunzione cognitiva come predittori di risposta al trattamento antidepressivo SSRI in pazienti con depressione maggiore.

   Obiettivi secondari

2. Valutare la relazione tra biomarcatori della risposta immunitaria (infiammazione della fase acuta, citochine, asse HPA, stress ossidativo e nitrosativo, attivazione della microglia e dei linfociti Th17 e Tγδ17, Treg e neurogenesi) e sintomi dei sistemi di valenza positiva e negativa di RDoC (depressione , anedonia, affaticamento, ansia) e disfunzione cognitiva in pazienti con depressione maggiore rispetto ai controlli sani.
3. Valutare la relazione tra biomarcatori della risposta immunitaria (infiammazione della fase acuta, citochine, asse HPA, stress ossidativo e nitrosativo, attivazione della microglia e dei linfociti Th17 e Tγδ17, Treg e neurogenesi) e sintomi dei sistemi di valenza positiva e negativa di RDoC (depressione , anedonia, affaticamento, ansia) e disfunzione cognitiva in pazienti con depressione maggiore in relazione alla risposta al trattamento.
4. Definire il fenotipo e il trascrittoma delle sottopopolazioni linfocitarie di pazienti con depressione maggiore prima e dopo il trattamento.
5. Valutare la cinetica delle sottopopolazioni linfocitarie di pazienti con depressione maggiore in diversi momenti del trattamento.