Psiquiatría de precisión para la depresión: respuesta inmune y síntomas afectivos como predictores de la respuesta a los antidepresivos (LYMPHODEP)

La depresión es el trastorno mental que tiene mayor prevalencia, afectando aproximadamente al 16% de la población general y teniendo un gran impacto en la funcionalidad global de los pacientes. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la depresión será considerada la principal causa de discapacidad en 2030. A finales del siglo pasado, gran parte de los estudios sobre las bases neurobiológicas de la depresión evolucionaron a partir de la hipótesis monoaminérgica. Esta teoría propone que la etiopatogenia de la depresión estaría directamente relacionada con una reducción de la actividad monoaminérgica (noradrenérgica, serotoninérgica o ambas) en el sistema nervioso central (SNC). A partir de ahí, se postuló que la acción antidepresiva de diversos fármacos podría deberse a una potenciación de la neurotransmisión como consecuencia del aumento de la concentración de monoaminas a nivel del espacio sináptico. Esta hipótesis monoaminérgica, sin embargo, no responde a algunas preguntas importantes como: ¿qué causa estas alteraciones monoaminérgicas? ¿O cómo se explica la existencia de un 30% de pacientes refractarios al tratamiento antidepresivo? Por este motivo, en los últimos años ha habido un interés creciente por otras teorías que se centran en los sistemas inmunológico y endocrino.

El sistema inmunológico y el sistema nervioso comparten las funciones de reconocer objetos, discernir sus cualidades y generar una respuesta adaptativa relacionada con ellos. El reflejo inflamatorio (inmunidad innata) depende de la detección de patrones moleculares específicos en los invasores, pero no expresados ​​por los propios tejidos. Una de las primeras observaciones sobre la relación del sistema inmunológico innato con el SNC fue el aumento de las concentraciones sanguíneas de marcadores biológicos inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno, en pacientes con depresión. Desde entonces, y especialmente en el campo de la depresión mayor, existe una creciente literatura que respalda su vínculo con la inflamación: comorbilidad frecuente con enfermedades inflamatorias como la enfermedad coronaria o la artritis reumatoide; presencia de niveles elevados de citoquinas proinflamatorias; potencial de las citocinas proinflamatorias exógenas para inducir síntomas depresivos; la asociación de los niveles de marcadores periféricos de inflamación con la gravedad de la depresión; potencial de los antidepresivos para inhibir la inflamación; efectos antidepresivos de agentes antiinflamatorios como los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), etc. Además de las moléculas proinflamatorias, recientemente se han caracterizado alteraciones en los niveles de subpoblaciones de linfocitos como las T helper tipo 17 (Th17) o las células T reguladoras (Treg) en pacientes con depresión mayor que podrían estar relacionadas con el proceso neuroinflamatorio.

El impacto de la inflamación en el comportamiento, sin embargo, no sólo se asocia con la depresión en sí, sino con dimensiones específicas de los síntomas como alteraciones en la motivación y la actividad motora (fatiga, deterioro psicomotor) y con una mayor sensibilidad a la amenaza (ansiedad, excitación, alarma). ).

Los resultados de este proyecto contribuirán, en primer lugar, a una mejor comprensión de los aspectos inmunológicos de los procesos depresivos, lo que favorecerá la posibilidad de desarrollar nuevas dianas para futuros tratamientos de esta enfermedad. En segundo lugar, los resultados ayudarán a identificar marcadores biológicos y clínicos que predicen la respuesta al tratamiento antidepresivo.

Hipótesis

1. La combinación de biomarcadores de respuesta inmune (inflamación de fase aguda, citocinas, eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA), estrés oxidativo y nitrosativo, activación de la microglía y linfocitos Th17 y Tγδ17, Treg y neurogénesis), síntomas de los sistemas de valencia positivos y negativos de Los Criterios de Dominio de Investigación (RDoC) (depresión, anhedonia, fatiga, ansiedad) y disfunción cognitiva permiten establecer una predicción sobre la respuesta al tratamiento con antidepresivos ISRS en pacientes con depresión mayor.
2. Los síntomas incluidos en los sistemas de valencia positiva y negativa del RDoC (depresión, anhedonia, fatiga, ansiedad), así como la disfunción cognitiva, se relacionan positivamente con biomarcadores de inflamación en fase aguda, citocinas proinflamatorias, eje HPA, estrés oxidativo y nitrosativo, activación de la microglía y Linfocitos Th17 y Tγδ17 y relacionados negativamente con biomarcadores de citocinas antiinflamatorias, Treg y neurogénesis en pacientes con depresión mayor en comparación con controles sanos.
3. La mejoría de los síntomas incluidos en los sistemas de valencia positivo y negativo del RDoC (depresión, anhedonia, fatiga, ansiedad) así como de la disfunción cognitiva tras el tratamiento antidepresivo con ISRS se relacionan con la reducción de biomarcadores de inflamación de fase aguda, citoquinas proinflamatorias, eje HPA. , estrés oxidativo y nitrosativo, activación de la microglía y de los linfocitos Th17 y Tγδ17, y aumento de citocinas antiinflamatorias, Treg y neurogénesis.

Objetivo primario

1. Evaluar la combinación de biomarcadores de respuesta inmune (inflamación de fase aguda, citoquinas, eje HPA, estrés oxidativo y nitrosativo, activación de microglía y linfocitos Th17 y Tγδ17, Treg y neurogénesis), síntomas de los sistemas de valencia positivo y negativo de RDoC (depresión, anhedonia , fatiga, ansiedad) y disfunción cognitiva como predictores de respuesta al tratamiento antidepresivo ISRS en pacientes con depresión mayor.

   Objetivos secundarios

2. Evaluar la relación entre biomarcadores de respuesta inmune (inflamación de fase aguda, citoquinas, eje HPA, estrés oxidativo y nitrosativo, activación de microglía y linfocitos Th17 y Tγδ17, Treg y neurogénesis) y síntomas de los sistemas de valencia positivo y negativo de RDoC (depresión , anhedonia, fatiga, ansiedad) y disfunción cognitiva en pacientes con depresión mayor en comparación con controles sanos.
3. Evaluar la relación entre biomarcadores de respuesta inmune (inflamación de fase aguda, citoquinas, eje HPA, estrés oxidativo y nitrosativo, activación de microglía y linfocitos Th17 y Tγδ17, Treg y neurogénesis) y síntomas de los sistemas de valencia positivo y negativo de RDoC (depresión , anhedonia, fatiga, ansiedad) y disfunción cognitiva en pacientes con depresión mayor en relación con la respuesta al tratamiento.
4. Definir el fenotipo y transcriptoma de las subpoblaciones de linfocitos de pacientes con depresión mayor antes y después del tratamiento.
5. Evaluar la cinética de las subpoblaciones de linfocitos de pacientes con depresión mayor en diferentes momentos del tratamiento.