Psychiatria precyzyjna w leczeniu depresji: odpowiedź immunologiczna i objawy afektywne jako czynniki predykcyjne odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne (LYMPHODEP)

Depresja jest najczęściej występującym zaburzeniem psychicznym, dotykającym około 16% populacji ogólnej i mającym ogromny wpływ na ogólne funkcjonowanie pacjentów. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2030 roku depresja będzie uznawana za główną przyczynę niepełnosprawności. Pod koniec ubiegłego wieku duża część badań nad neurobiologicznymi podstawami depresji wywodzi się z hipotezy monoaminergicznej. Teoria ta sugeruje, że etiopatogeneza depresji jest bezpośrednio związana ze zmniejszeniem aktywności monoaminergicznej (noradrenergicznej, serotoninergicznej lub obu) w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Stąd postulowano, że działanie przeciwdepresyjne różnych leków może wynikać ze nasilenia neurotransmisji w konsekwencji wzrostu stężenia monoamin na poziomie przestrzeni synaptycznej. Ta hipoteza monoaminergiczna nie odpowiada jednak na kilka ważnych pytań, takich jak co powoduje te zmiany monoaminergiczne? Albo jak wytłumaczyć istnienie 30% pacjentów opornych na leczenie przeciwdepresyjne? Z tego powodu w ostatnich latach wzrosło zainteresowanie innymi teoriami skupiającymi się na układach odpornościowym i hormonalnym.

Układ odpornościowy i układ nerwowy mają wspólne funkcje rozpoznawania obiektów, rozpoznawania ich cech i generowania związanej z nimi reakcji adaptacyjnej. Odruch zapalny (odporność wrodzona) zależy od wykrycia specyficznych wzorców molekularnych u najeźdźców, ale nie jest wyrażany przez własne tkanki. Jedną z pierwszych obserwacji dotyczących związku wrodzonego układu odpornościowego z OUN był wzrost stężenia biologicznych markerów stanu zapalnego we krwi, takich jak białko C-reaktywne (CRP) i fibrynogen, u pacjentów z depresją. Od tego czasu, zwłaszcza w dziedzinie dużej depresji, pojawia się coraz większa literatura potwierdzająca jej związek ze stanem zapalnym: częste współwystępowanie z chorobami zapalnymi, takimi jak choroba niedokrwienna serca czy reumatoidalne zapalenie stawów; obecność podwyższonych poziomów cytokin prozapalnych; potencjał egzogennych cytokin prozapalnych do wywoływania objawów depresyjnych; związek poziomu obwodowych markerów stanu zapalnego z nasileniem depresji; potencjał leków przeciwdepresyjnych w zakresie hamowania stanu zapalnego; przeciwdepresyjne działanie środków przeciwzapalnych, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) itp. Oprócz cząsteczek prozapalnych, ostatnio u pacjentów z dużą depresją scharakteryzowano zmiany w poziomach subpopulacji limfocytów, takich jak pomocnicze komórki T typu 17 (Th17) lub komórki regulatorowe T (Treg), które mogą być związane z procesem neurozapalnym.

Wpływ stanu zapalnego na zachowanie wiąże się jednak nie tylko z samą depresją, ale ze specyficznymi wymiarami objawów, takimi jak zmiany w motywacji i aktywności ruchowej (zmęczenie, zaburzenia psychomotoryczne) oraz z większą wrażliwością na zagrożenie (lęk, pobudzenie, niepokój). ).

Wyniki tego projektu przyczynią się przede wszystkim do lepszego zrozumienia immunologicznych aspektów procesów depresyjnych, co sprzyja możliwości opracowania nowych celów dla przyszłych metod leczenia tej choroby. Po drugie, wyniki pomogą zidentyfikować markery biologiczne i kliniczne, które pozwalają przewidzieć odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne.

Hipoteza

1. Połączenie biomarkerów odpowiedzi immunologicznej (zapalenie ostrej fazy, cytokiny, oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), stres oksydacyjny i nitrozacyjny, aktywacja mikrogleju oraz limfocytów Th17 i Tγδ17, Treg i neurogeneza), objawy dodatniego i ujemnego układu walencyjnego Kryteria badawcze (RDoC) (depresja, anhedonia, zmęczenie, lęk) i dysfunkcje poznawcze pozwalają na prognozowanie odpowiedzi na leczenie lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI u pacjentów z dużą depresją.
2. Objawy zaliczane do dodatniego i ujemnego układu wartościowości RDoC (depresja, anhedonia, zmęczenie, stany lękowe), a także dysfunkcje poznawcze, są dodatnio powiązane z biomarkerami ostrej fazy zapalenia, cytokinami prozapalnymi, osią HPA, stresem oksydacyjnym i nitrozacyjnym, aktywacją mikrogleju i Limfocyty Th17 i Tγδ17 i ujemnie powiązane z biomarkerami cytokin przeciwzapalnych, Treg i neurogenezą u pacjentów z dużą depresją w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.
3. Poprawa objawów wchodzących w skład dodatniego i ujemnego układu wartościowości RDoC (depresja, anhedonia, zmęczenie, lęk) oraz dysfunkcji poznawczych po leczeniu przeciwdepresyjnym SSRI wiąże się z redukcją biomarkerów ostrej fazy zapalenia, cytokin prozapalnych, osi HPA , stres oksydacyjny i nitrozacyjny, aktywacja mikrogleju oraz limfocytów Th17 i Tγδ17, a także zwiększenie poziomu cytokin przeciwzapalnych, Treg i neurogenezy.

Podstawowy cel

1. Ocena kombinacji biomarkerów odpowiedzi immunologicznej (zapalenie ostrej fazy, cytokiny, oś HPA, stres oksydacyjny i nitrozacyjny, aktywacja mikrogleju oraz limfocytów Th17 i Tγδ17, Treg i neurogeneza), objawów dodatniego i ujemnego układu walencyjnego RDoC (depresja, anhedonia , zmęczenie, lęk) i dysfunkcje poznawcze jako czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne z grupy SSRI u pacjentów z dużą depresją.

   Cele drugorzędne

2. Ocena związku pomiędzy biomarkerami odpowiedzi immunologicznej (zapalenie ostrej fazy, cytokiny, oś HPA, stres oksydacyjny i nitrozacyjny, aktywacja mikrogleju oraz limfocytów Th17 i Tγδ17, Treg i neurogeneza) a objawami dodatniego i ujemnego układu wartościowości RDoC (depresja , anhedonia, zmęczenie, lęk) i dysfunkcji poznawczych u pacjentów z dużą depresją w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.
3. Ocena związku pomiędzy biomarkerami odpowiedzi immunologicznej (zapalenie ostrej fazy, cytokiny, oś HPA, stres oksydacyjny i nitrozacyjny, aktywacja mikrogleju oraz limfocytów Th17 i Tγδ17, Treg i neurogeneza) a objawami dodatniego i ujemnego układu wartościowości RDoC (depresja , anhedonia, zmęczenie, lęk) i dysfunkcji poznawczych u pacjentów z dużą depresją w zależności od odpowiedzi na leczenie.
4. Zdefiniowanie fenotypu i transkryptomu subpopulacji limfocytów pacjentów z dużą depresją przed i po leczeniu.
5. Ocena kinetyki subpopulacji limfocytów u pacjentów z dużą depresją w różnych momentach leczenia.