Presisjonspsykiatri for depresjon: immunrespons og affektive symptomer som prediktorer for respons på antidepressiva (LYMPHODEP)

Depresjon er den psykiske lidelsen som har høyest utbredelse, og påvirker omtrent 16 % av befolkningen generelt og har stor innvirkning på pasientenes globale funksjonalitet. I følge Verdens helseorganisasjon (WHO) vil depresjon bli ansett som hovedårsaken til funksjonshemming i 2030. På slutten av forrige århundre utviklet en stor del av studiene på de nevrobiologiske grunnlagene for depresjon seg fra den monoaminerge hypotesen. Denne teorien foreslår at etiopatogenesen av depresjon vil være direkte relatert til en reduksjon i monoaminerg aktivitet (noradrenerg, serotonerg eller begge deler) i sentralnervesystemet (CNS). Derfra ble det postulert at den antidepressive virkningen til forskjellige medikamenter kunne skyldes en forbedring av nevrotransmisjon som en konsekvens av økningen i konsentrasjonen av monoaminer på nivået av det synaptiske rommet. Denne monoaminerge hypotesen svarer imidlertid ikke på noen viktige spørsmål som hva som forårsaker disse monoaminerge endringene? Eller hvordan forklarer vi eksistensen av 30 % av pasientene som er motstandsdyktige mot antidepressiv behandling? Av denne grunn har det de siste årene vært økende interesse for andre teorier som fokuserer på immunsystemet og det endokrine systemet.

Immunsystemet og nervesystemet deler funksjonene med å gjenkjenne objekter, skjelne deres kvaliteter og generere en adaptiv respons relatert til dem. Den inflammatoriske refleksen (medfødt immunitet) avhenger av påvisning av spesifikke molekylære mønstre hos inntrengere, men ikke uttrykt av eget vev. En av de første observasjonene på forholdet mellom det medfødte immunsystemet og CNS var økningen i blodkonsentrasjoner av inflammatoriske biologiske markører, som C-reaktivt protein (CRP) og fibrinogen, hos pasienter med depresjon. Siden den gang, og spesielt innen alvorlig depresjon, er det en voksende litteratur som støtter sammenhengen med betennelse: hyppig komorbiditet med inflammatoriske sykdommer som koronar hjertesykdom eller revmatoid artritt; tilstedeværelse av forhøyede nivåer av proinflammatoriske cytokiner; potensialet til eksogene proinflammatoriske cytokiner for å indusere depressive symptomer; assosiasjonen av nivåer av perifere markører for betennelse med alvorlighetsgraden av depresjon; potensialet til antidepressiva for å hemme betennelse; antidepressive effekter av antiinflammatoriske midler som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), etc. I tillegg til proinflammatoriske molekyler, har endringer i nivåene av lymfocyttsubpopulasjoner som T-hjelper type 17 (Th17) eller T-regulatoriske celler (Treg) nylig blitt karakterisert hos pasienter med alvorlig depresjon som kan være relatert til den nevroinflammatoriske prosessen.

Virkningen av betennelse på atferd er imidlertid ikke bare assosiert med depresjon i seg selv, men med spesifikke dimensjoner av symptomer som endringer i motivasjon og motorisk aktivitet (tretthet, psykomotorisk svekkelse) og med større følsomhet for trusselen (angst, opphisselse, alarm ).

Resultatene av dette prosjektet vil først og fremst bidra til en bedre forståelse av de immunologiske aspektene ved depressive prosesser, noe som vil favorisere muligheten for å utvikle nye mål for fremtidig behandling av denne sykdommen. For det andre vil resultatene bidra til å identifisere biologiske og kliniske markører som forutsier respons på antidepressiv behandling.

Hypotese

1. Kombinasjonen av immunrespons biomarkører (akutt fase betennelse, cytokiner, hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) akse, oksidativt og nitrosativt stress, aktivering av mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese), symptomer på positive og negative valenssystemer av Research Domain Criteria (RDoC) (depresjon, anhedoni, fatigue, angst) og kognitiv dysfunksjon gjør det mulig å etablere en prediksjon om responsen på behandling med SSRI-antidepressiva hos pasienter med alvorlig depresjon.
2. Symptomer inkludert i RDoC positive og negative valenssystemer (depresjon, anhedoni, tretthet, angst), samt kognitiv dysfunksjon, er positivt relatert til biomarkører for akuttfasebetennelse, proinflammatoriske cytokiner, HPA-aksen, oksidativt og nitrosativt stress, aktivering av mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter og negativt relatert til biomarkører av antiinflammatoriske cytokiner, Treg og neurogenese hos pasienter med alvorlig depresjon sammenlignet med friske kontroller.
3. Forbedringen av symptomene inkludert i de positive og negative valenssystemene til RDoC (depresjon, anhedoni, tretthet, angst) samt kognitiv dysfunksjon etter antidepressiv behandling med SSRI er relatert til reduksjon av biomarkører for akuttfasebetennelse, proinflammatoriske cytokiner, HPA-aksen , oksidativt og nitrosativt stress, aktivering av mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, og økte antiinflammatoriske cytokiner, Treg og neurogenese.

Hovedmål

1. For å vurdere kombinasjonen av immunresponsbiomarkører (akuttfasebetennelse, cytokiner, HPA-akse, oksidativt og nitrosativt stress, aktivering av mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese), symptomer på positive og negative valenssystemer av RDoC (depresjon, anhedoni) , tretthet, angst) og kognitiv dysfunksjon som prediktorer for respons på SSRI-antidepressiv behandling hos pasienter med alvorlig depresjon.

   Sekundære mål

2. For å evaluere forholdet mellom biomarkører for immunrespons (akutt fasebetennelse, cytokiner, HPA-akse, oksidativt og nitrosativt stress, aktivering av mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese) og symptomer på de positive og negative valenssystemene til RDoC (depresjon) , anhedoni, tretthet, angst) og kognitiv dysfunksjon hos pasienter med alvorlig depresjon sammenlignet med friske kontroller.
3. For å evaluere forholdet mellom biomarkører for immunrespons (akutt fasebetennelse, cytokiner, HPA-akse, oksidativt og nitrosativt stress, aktivering av mikroglia og Th17 og Tγδ17 lymfocytter, Treg og neurogenese) og symptomer på de positive og negative valenssystemene til RDoC (depresjon) , anhedoni, tretthet, angst) og kognitiv dysfunksjon hos pasienter med alvorlig depresjon i forhold til respons på behandling.
4. Å definere fenotypen og transkriptomet til lymfocyttsubpopulasjonene til pasienter med alvorlig depresjon før og etter behandling.
5. For å evaluere kinetikken til lymfocyttsubpopulasjonene til pasienter med alvorlig depresjon ved forskjellige behandlingstidspunkter.