Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan BAT8008:n ja BAT1308:n yhdistelmän turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokineettisiä ominaisuuksia ja alustavaa tehoa potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha, sukupuolta ei ole määritelty;
2. Tietoon perustuvan suostumuslomakkeen vapaaehtoinen allekirjoittaminen;
3. Sen on oltava patologisesti diagnosoitu histologian tai sytologian perusteella, ja tavallinen hoito epäonnistuu tai standardihoito puuttuu, tavallinen hoito ei siedä tai standardihoito on evätty pitkälle edenneiden tai metastaattisten epiteelituumoripotilaiden osalta. Laajennettu tutkimusvaihe: Jaettu kahteen kohorttiin (sponsori voi laajentaa tai poistaa kasvaintyyppien kohortteja reaaliaikaisten tutkimustulosten perusteella): Kohortti A: Paikallisesti edennyt tai metastaattinen histologian tai sytologian perusteella diagnosoitu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä ja tutkittavat, jotka eivät voi ovat parantuneet radikaalilla resektiolla tai sädehoidolla ja ovat käyttäneet vähintään yhtä systeemistä kemoterapia-ohjelmaa edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon. Kohortti B: Muut pitkälle edenneet tai metastaattiset epiteelin kiinteät kasvaimet, jotka eivät siedä tai kieltäytyvät tavanomaisesta hoidosta, priorisoivat seuraavat tyypit: ei-levyepiteelisyövän ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, mahalaukun adenokarsinooma, ruokatorven syöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, kohdunkaulan syöpä ja pään syöpä. ja kaulan okasolusyöpä.
4. RECIST 1.1 -kriteerien mukaan annoksen korotusvaiheessa on oltava arvioitavissa olevia kasvainleesioita ja annoksen laajennusvaiheessa vähintään yksi mitattavissa oleva kasvainleesio;
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pistemäärä vaaditaan 0 tai 1;
6. Tutkijan arvioima odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa;

7. Sillä on oltava riittävä elin- ja luuytimen reservitoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   Hematologia (ei verensiirtoja, hematopoieettisia kasvutekijöitä tai lääkkeitä verisolujen määrän korjaamiseksi 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta):

   Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /L Verihiutalemäärä ≥ 90 × 10^9 /L Hemoglobiini ≥ 90 g/l

   Koagulaatio:

   Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN (potilaat, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa) Potilaat, jotka saavat oraalista antikoagulanttihoitoa, jonka INR on 2–3, voidaan ottaa mukaan.

   Maksan toiminta:

   Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Maksasyövän tai maksametastaasien tapauksessa ≤ 2 × ULN Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN Maksasyövän tai maksametastaasien osalta ≤ 5 × ULN

   Munuaisten toiminta:

   Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gaultin tai muunnettua MDRD-kaavaa, katso liite) Virtsan proteiini: Virtsan analyysi viittaa virtsan proteiinin < 2+ tai virtsan proteiinin kvantifiointiin < 1 g

8. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta ja heidän on oltava valmiita käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen; miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen; postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta heidän ei katsota olevan hedelmällisessä iässä;
9. Halukkaita toimittamaan aiempia arkistoituja tai tuoreita kasvainkudosnäytteitä (jos aiemmin ei ole arkistoitua kasvainkudosta ja tutkija arvioi, että tuoreiden tai metastaattisten kasvainkudosnäytteiden saamisessa on merkittävä riski, vapautus voidaan myöntää). PDL1:n ja Trop2:n ilmentymistasojen immunohistokemiallista vahvistusta ei vaadita ennen ilmoittautumista, mutta sponsori vaatii biopsian tai arkistoitujen kasvainkudosnäytteiden keräämisen PDL1- ja Trop2-ilmentymistasojen määrittämiseksi;
10. Pystyy ymmärtämään kokeen vaatimukset, halukas ja kykenevä noudattamaan koe- ja seurantajärjestelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ensimmäisen 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, joka on saanut kokeellista lääkehoitoa tai osallistunut lääketieteellisten laitteiden kliinisiin tutkimuksiin.
2. Ensimmäisten 4 viikon aikana ennen lääkkeen ensimmäistä antoa, kemoterapiaa, parantavaa sädehoitoa (palliatiivinen sädehoito on saatava päätökseen 2 viikon kuluessa ennen lääkkeen ensimmäistä antoa), biologista hoitoa, endokriinistä hoitoa, immunoterapiaa tai muuta kasvainten vastaista hoitoa hoidot; 2) Fluoropyrimidiinilääkkeiden ja pienimolekyylisten kohdelääkkeiden osalta 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi); 3) 42 päivän sisällä ennen nitrosourealääkkeiden tai mitomysiini C:n tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
3. Hän on saanut 1 viikon sisällä ennen lääkkeen antamista perinteistä kiinalaista lääkettä tai hoitoa, joka on nimenomaisesti osoitettu NMPA:n hyväksymässä lääkeohjeessa sen kasvainten vastaisiin toimintoihin, tai hänellä on selkeät tiedot yrttihoidosta kasvainten vastaisessa tarkoituksessa.
4. Aiempi antituumorihoito, joka on johtanut haittatapahtumiin (CTCAE 5.0), joka on edelleen > asteella 1 ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, lukuun ottamatta toksisuutta, jonka tutkija on arvioinut aiheuttavan turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, asteen 2 perifeerinen neuropatia , jne.
5. Suuren leikkauksen tarve ensimmäisten 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa (pois lukien diagnoositoimenpiteet) tai odotettavissa oleva suuri leikkaus tutkimusjakson aikana.
6. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet Trop2-ADC:tä pienimolekyylisten toksiinien kanssa, jotka ovat topoisomeraasi I:n estäjiä.
7. olet kokenut aiemmin ≥ asteen 3 immuuniperäisiä haittavaikutuksia (irAE) tai olet lopettanut immunoterapian minkä tahansa asteen irAE:n vuoksi.
8. Henkilöt, joilla on ollut allogeenisten solujen tai kiinteän elimen siirto.
9. Potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia tai oireellisia keskushermoston etäpesäkkeitä, aivokalvon etäpesäkkeitä tai joilla on tällä hetkellä kouristuskohtauksia. Jos aivoetäpesäkkeet ovat vakaat hoidon jälkeen eikä uusia vaurioita ole ilmennyt vähintään 4 viikkoa ennen lääkitystä tai jos oireettomia leesioita havaitaan ensimmäisen kerran 4 viikon sisällä ja tutkija määrittää taudin stabiilisuuden tai jos tutkija päättää keskeyttää kortikosteroidihoidon 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, silloin se on sallittua.
10. Kaikki muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä ennen lääkkeen ensimmäistä antoa, paitsi paikallisesti parantuneet kasvaimet (kuten tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai rintasyöpä in situ).
11. Seuraavien sydän- ja verisuonitautien esiintyminen 6 kuukauden sisällä ennen lääkkeen ensimmäistä antoa: oireinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokkaan 2 tai korkeampiin, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50%, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina, hoitoa vaativa sydäninfarkti, keuhkoembolia, hallitsematon verenpainetauti (määritelty tässä protokollassa systoliseksi verenpaineeksi >160 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mmHg optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta ja jonka tutkija arvioi olevan kliinistä merkitystä), QTcF >480 ms 1.2. -lyijy-sähkökardiogrammi (QTcF laskettu Friderician korjauskaavalla).
12. Muiden vakavien perussairauksien esiintyminen (esim. Gilbertin oireyhtymä, huonosti hallittu diabetes, aktiivinen peptinen haavauma, epästabiilit hallitut kohtaukset, aivoverisuonitapahtumat/ruoansulatuskanavan verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen lääkkeen ensimmäistä antoa, hyytymishäiriöt, joihin liittyy vakavia oireita tai merkkejä), kuten tutkija arvioi, että se mahdollisesti vaikuttaa potilaan osallistumiseen tutkimukseen, hoitoon ja seurantaan, vaikuttaa koehenkilön hoitomyöntyvyyteen tai mahdollisesti johtaa lääkkeisiin liittyvien komplikaatioiden esiintymiseen koehenkilöissä.
13. Aiempi ei-tarttuva keuhkokuume/keuhkotulehdus, joka vaatii glukokortikoidihoitoa, nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai seulontajaksolla olevilla henkilöillä, joilla epäillään ILD:tä/keuhkotulehdusta, jota ei voida sulkea pois kuvantamistutkimuksilla.
14. Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairauksia (paitsi autoimmuunikilpirauhassairaudet ja tyypin I diabetes, joita voidaan hoitaa hormonikorvaushoidolla).
15. Saatu systeemisiä kortikosteroideja (prednisoni > 10 mg/vrk tai vastaava) tai muita immunosuppressiivisia aineita 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä; poikkeuksia ovat seuraavat: paikallisten, okulaaristen, nivelensisäisten, intranasaalisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö, lyhytaikainen kortikosteroidien profylaktinen käyttö (kesto enintään 2 viikkoa, esim. varjoaineallergian ehkäisyyn).
16. Hoitamattomat tai aktiivisesti hoidetut tuberkuloosikohteet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, keuhkotuberkuloosi; koehenkilöt, jotka ovat saaneet tavanomaista tuberkuloosihoitoa ja joiden tutkija on vahvistanut parantuneen, voidaan ottaa mukaan.
17. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen lääkkeen ensimmäistä antoa tai aktiivinen infektio 2 viikon sisällä.
18. Kohteet, joilla on seuraavat tartuntataudit: Human Immunodeficiency Virus (HIV) -infektio; aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio [hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen, hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappo (HBV-DNA) > 200 IU/ml tai 10^3 kopiota/ml tai tutkimuksen määrittämän normaaliarvon ylärajan sisällä keskusta]; Hepatiitti C -virusinfektio [HCV-vasta-aine ja hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihappo (HCV-RNA) positiivinen]; positiivinen kuppa-treponemaalinen vasta-aine ja RPR/TRUST-positiivinen.
19. Äskettäin diagnosoidut tromboemboliset tapahtumat, jotka vaativat hoitoa 6 kuukauden sisällä (potilaat, joilla on stabiili alaraajojen syvälaskimotukos tai satamaan liittyvä tromboosi, voidaan ottaa mukaan).
20. Vaikeasti hallittava keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvan tyhjennysleikkauksen (kuukausittain tai useammin).
21. Tunnettu yliherkkyysreaktio tai viivästynyt allerginen reaktio jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle.
22. Tunnettu ≥ asteen 3 allergisten reaktioiden esiintyminen makromolekyylisille proteiinivalmisteille/monoklonaalisille vasta-aineille.
23. Aiempi mielisairaus, päihteiden väärinkäyttö, alkoholismi tai huumeiden väärinkäyttö, jotka voivat vaikuttaa kokeen tuloksiin.
24. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai raskaaksi tulemista suunnittelevat henkilöt.
25. Muut ehdot, joita tutkija pitää sopimattomina osallistuakseen tähän tutkimukseen.