A BAT8008 és BAT1308 kombinációjának biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikai jellemzőit és előzetes hatékonyságát értékelő klinikai vizsgálat előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év, neme nincs megadva;
2. A tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap önkéntes aláírása;
3. Szövet- vagy citológiailag patológiásan kell diagnosztizálni, a szokásos kezelés sikertelensége vagy a szokásos kezelés hiánya, a standard kezelés intoleranciája, vagy a standard kezelés elutasítása előrehaladott vagy áttétes epiteliális szolid tumoros betegeknél. Kiterjesztett kutatási fázis: Két kohorszra osztva (a szponzor a valós idejű vizsgálati eredmények alapján kiterjesztheti vagy törölheti a tumortípusok kohorszait): A kohorsz: Lokálisan előrehaladott vagy áttétes, hármas negatív emlőrák, szövettani vagy citológiai vizsgálattal diagnosztizáltak, valamint olyan alanyok, akik nem radikális reszekcióval vagy sugárterápiával meggyógyultak, és legalább egy szisztémás kemoterápiás sémát alkalmaztak előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén. B kohorsz: Egyéb előrehaladott vagy áttétes epiteliális szolid tumoros betegek, akik nem tolerálják a szokásos kezelést, vagy elutasítják a szokásos kezelést, előnyben részesítve a következő típusokat: nem laphám, nem kissejtes tüdőrák, gyomor adenokarcinóma, nyelőcsőrák, kissejtes tüdőrák, méhnyakrák és fejrák és nyaki laphámsejtes karcinóma.
4. A RECIST 1.1 kritériumok szerint értékelhető daganatos lézióknak kell lenniük a dózisemelési fázisban, és legalább egy mérhető daganatos elváltozásnak a dóziskiterjesztési fázisban;
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot-pontszáma 0 vagy 1;
6. A vizsgáló által értékelt várható túlélési idő ≥ 12 hét;

7. Elegendő szerv- és csontvelő-tartalék funkcióval kell rendelkeznie, az alábbiak szerint:

   Hematológia (nincs vérátömlesztés, hematopoetikus növekedési faktorok vagy a vérsejtszám korrigáló gyógyszerei az első adagot megelőző 14 napon belül):

   Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /L Thrombocytaszám ≥ 90 × 10^9 /L Hemoglobin ≥ 90 g/l

   Alvadás:

   Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN (azoknál a betegeknél, akik nem kapnak véralvadásgátló kezelést) A 2-3 INR-értékkel orális antikoaguláns kezelésben részesülő betegek is beszámíthatók

   Máj funkció:

   Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN Májrák vagy májmetasztázisok esetén ≤2×ULN Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5×ULN Májrák vagy májmetasztázisok esetén ≤5×ULN

   Vesefunkció:

   Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy becsült glomeruláris filtrációs sebesség > 50 ml/perc (Cockcroft-Gault vagy módosított MDRD képlet alapján, lásd a függeléket) Vizeletfehérje: A vizeletvizsgálat azt sugallja, hogy a vizelet fehérje < 2+, vagy a vizeletfehérje mennyiségi meghatározása < 1 g

8. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 napon belül, és hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazására a vizsgálati időszak alatt az utolsó adag beadását követő 6 hónapig; A férfi betegeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak a vizsgálati időszak alatt az utolsó adag beadását követő 6 hónapig; a posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapja amenorrhoiásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem tekintsék fogamzóképes korúnak;
9. Hajlandó a korábbi archivált vagy friss tumorszövet minták átadására (ha a múltban nem volt archivált daganatszövet, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy jelentős kockázatot jelent a friss vagy áttétes tumorszövetminták vétele, mentesség adható). A PDL1 és Trop2 expressziós szintjének immunhisztokémiai megerősítése nem szükséges a beiratkozás előtt, de a szponzornak biopsziás vagy archivált tumorszövet-mintákat kell gyűjtenie a PDL1 és Trop2 expressziós szint meghatározásához;
10. Képes megérteni a tárgyalás követelményeit, hajlandó és képes betartani a tárgyalást és a nyomon követést.

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálati gyógyszer kezdeti beadását megelőző első 4 héten belül kísérleti gyógyszeres terápiában részesült, vagy orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálatában vett részt.
2. A gyógyszer kezdeti beadását megelőző első 4 héten belül kemoterápián, gyógyító sugárkezelésen (a palliatív sugárkezelést az első gyógyszeradagolás előtt 2 héten belül be kell fejezni), biológiai terápián, endokrin terápián, immunterápián vagy egyéb daganatellenes kezelésen átesett. kezelések; 2) Fluoropirimidin gyógyszerek és kis molekulájú célzott gyógyszerek esetében a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadását megelőző 2 héten belül, vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb); 3) 42 nappal a nitrozourea gyógyszerek vagy a mitomicin C vizsgálati gyógyszerének kezdeti beadása előtt.
3. Ha a gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül hagyományos kínai gyógyászatban vagy az NMPA által a gyógyszeres kezelési utasításban kifejezetten jóváhagyott kezelésben részesült annak daganatellenes funkcióira vonatkozóan, vagy a kórtörténetben egyértelműen szerepel a daganatellenes célú gyógynövényes kezelés.
4. A nemkívánatos eseményeket (AE) okozó korábbi daganatellenes terápia (CTCAE 5.0) a vizsgált gyógyszer kezdeti beadása előtt még > 1. fokozatban, kivéve azokat a toxicitásokat, amelyek a vizsgáló szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot, mint pl. alopecia, 2. fokozatú perifériás neuropátia stb.
5. Nagy műtétre van szükség a vizsgált gyógyszer kezdeti beadását megelőző első 4 héten belül (kivéve a diagnosztikai eljárásokat), vagy a vizsgálati időszak alatt várható nagy műtét.
6. Olyan betegek, akik korábban kaptak Trop2-ADC-t kis molekulájú toxinokkal, amelyek topoizomeráz I gátlók.
7. Ha a múltban ≥ 3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményeket (irAE) tapasztalt, vagy bármilyen fokú irAE miatt abbahagyta az immunterápiát.
8. Olyan személyek, akiknek kórtörténetében allogén sejt- vagy szilárd szervátültetés szerepel.
9. Elsődleges központi idegrendszeri daganatban vagy tüneti központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek, akiknek a kórtörténetében meningealis metasztázisok szerepelnek vagy jelenleg is vannak, vagy görcsrohamok fordultak elő. Ha az agyi áttétek stabilak a kezelés után, és a gyógyszeres kezelés előtt legalább 4 héttel nincs új elváltozás, vagy ha 4 héten belül először észlelnek tünetmentes elváltozást és a vizsgáló megállapítja a betegség stabilitását, vagy a kortikoszteroid-kezelés abbahagyása mellett dönt 7 nappal a vizsgálati gyógyszer kezdeti beadása előtt, akkor megengedett.
10. Bármilyen egyéb aktív rosszindulatú daganat a gyógyszer kezdeti beadása előtt 5 éven belül, kivéve a lokálisan gyógyuló daganatokat (például bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák, felületes hólyagrák vagy in situ duktális emlőkarcinóma).
11. A következő szív- és érrendszeri betegségek előfordulása a gyógyszer kezdeti beadását megelőző 6 hónapon belül: szimptómás szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) 2-es vagy magasabb osztályába, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, instabil aritmiák vagy instabil angina, kezelést igénylő szívizominfarktus, tüdőembólia, kontrollálatlan magas vérnyomás (ebben a protokollban a szisztolés vérnyomás >160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm az optimális vérnyomáscsökkentő terápia ellenére, és a vizsgáló szerint klinikai jelentősége van), QTcF >480 ms, 12. -lead elektrokardiogram (QTcF a Fridericia korrekciós képlet alapján számítva).
12. Bármilyen más súlyos alapbetegség jelenléte (pl. Gilbert-szindróma, rosszul kontrollált cukorbetegség, aktív peptikus fekély, instabil kontrollált görcsrohamok, cerebrovaszkuláris események/gasztrointesztinális vérzés a gyógyszer kezdeti beadását megelőző 3 hónapon belül, véralvadási zavarok súlyos tünetekkel vagy jelekkel), a vizsgáló megítélése szerint, hogy potenciálisan befolyásolja az alany részvételét a vizsgálatban, a kezelésben és a nyomon követésben, befolyásolja az alany együttműködését, vagy potenciálisan kábítószerrel kapcsolatos szövődmények kialakulásához vezethet az alanyokban.
13. Glükokortikoid kezelést igénylő nem fertőző tüdőgyulladás/tüdőgyulladás anamnézisében, aktuális interstitialis tüdőbetegség (ILD), vagy a szűrési időszakban ILD/tüdőgyulladás gyanúja miatt képalkotó vizsgálatokkal nem zárható ki.
14. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepel (kivéve az autoimmun pajzsmirigybetegségeket és a hormonpótló kezeléssel kezelhető I-es típusú cukorbetegséget).
15. szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon > 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű) vagy egyéb immunszuppresszív szereket kapott a vizsgált gyógyszer kezdeti alkalmazása előtt 14 napon belül; kivételek a következők: helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása, kortikoszteroidok rövid távú profilaktikus alkalmazása (legfeljebb 2 hét, pl. kontrasztallergia megelőzésére).
16. Kezeletlen vagy aktívan kezelt tuberkulózisos alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan a tüdőtuberkulózist; olyan alanyok is bevonhatók, akik standard tuberkulózis elleni kezelésen estek át, és a vizsgáló megerősítette, hogy gyógyultak.
17. Súlyos fertőzést tapasztalt a gyógyszer kezdeti beadását megelőző 4 héten belül, vagy aktív fertőzést 2 héten belül.
18. Az alábbi fertőző betegségekben szenvedő alanyok: Human Immunodeficiency Virus (HIV) fertőzés; aktív hepatitis B vírus fertőzés [Hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) pozitív, hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsavval (HBV-DNS) > 200 NE/ml vagy 10^3 kópia/ml vagy a vizsgálat által meghatározott normálérték felső határán belül központ]; Hepatitis C vírus fertőzés [HCV antitest és Hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV-RNS) pozitív]; pozitív szifilisz treponemális antitest és RPR/TRUST pozitív.
19. Újonnan diagnosztizált, 6 hónapon belüli kezelést igénylő tromboembóliás események (stabil alsó végtagi mélyvénás trombózisban vagy porttal összefüggő trombózisban szenvedő betegek bevonása megengedett).
20. Nehezen kezelhető pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismételt drenázsműtétet igénylő ascites (havonta vagy gyakrabban).
21. Ismert túlérzékenységi reakció vagy késleltetett allergiás reakció a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjére.
22. ≥ 3. fokozatú allergiás reakciók ismert előfordulása makromolekuláris fehérjekészítményekkel/monoklonális antitestekkel szemben.
23. Mentális betegség, kábítószer-használat, alkoholizmus vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket.
24. Terhes vagy szoptató nők, illetve teherbe esést tervező személyek.
25. Egyéb feltételek, amelyeket a vizsgáló nem tartott megfelelőnek a vizsgálatban való részvételhez.