Клиническое исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетических характеристик и предварительной эффективности комбинации BAT8008 с BAT1308 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет, пол не указан;
2. Добровольное подписание формы информированного согласия;
3. Должен быть установлен патологический диагноз с помощью гистологии или цитологии, с неэффективностью стандартного лечения или отсутствием стандартного лечения, непереносимостью стандартного лечения или отказом от стандартного лечения для пациентов с распространенными или метастатическими эпителиальными солидными опухолями. Фаза расширенного исследования: разделена на две когорты (спонсор может расширить или удалить когорты типов опухолей на основе результатов исследования в реальном времени): Когорта А: местно-распространенный или метастатический трижды негативный рак молочной железы, диагностированный с помощью гистологии или цитологии, и субъекты, которые не могут быть излечены путем радикальной резекции или лучевой терапии и использовали хотя бы один режим системной химиотерапии при распространенном или метастатическом заболевании. Когорта B: Другие пациенты с распространенными или метастатическими эпителиальными солидными опухолями, которые не переносят стандартное лечение или отказываются от него, отдавая приоритет следующим типам: неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, рак шейки матки и рак головы. и плоскоклеточный рак шеи.
4. Согласно критериям RECIST 1.1, должны быть поддающиеся оценке опухолевые поражения на этапе повышения дозы и по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение на этапе увеличения дозы;
5. Требуемый балл статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0 или 1;
6. Ожидаемый период выживания по оценке исследователя ≥ 12 недель;

7. Должен иметь достаточную резервную функцию органов и костного мозга, определяемую следующим образом:

   Гематология (запрещается переливание крови, гемопоэтические факторы роста или препараты для коррекции количества клеток крови в течение 14 дней до первой дозы):

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9 /л Количество тромбоцитов ≥ 90 × 10^9 /л Гемоглобин ≥ 90 г/л

   Коагуляция:

   Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5×ВГН (для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию). Могут быть включены пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию с МНО 2–3.

   Функция печени:

   Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5×ULN При раке печени или метастазах в печени: ≤2×ВГН. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН. При раке печени или метастазах в печени: ≤5×ВГН.

   Почечная функция:

   Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта или модифицированной формулы MDRD, см. приложение) Белок в моче: анализ мочи предполагает содержание белка в моче < 2+ или количественное определение белка в моче < 1 г

8. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до приема первой дозы и быть готовыми использовать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования до истечения 6 месяцев после приема последней дозы; пациенты мужского пола должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования до истечения 6 месяцев после приема последней дозы; женщины в постменопаузе должны страдать аменореей в течение как минимум 12 месяцев, чтобы считаться недетородными;
9. Желание предоставить прошлые архивные или свежие образцы опухолевой ткани (если в прошлом нет заархивированной опухолевой ткани и исследователь оценивает, что существует значительный риск при получении свежих или метастатических образцов опухолевой ткани, может быть предоставлено исключение). Иммуногистохимическое подтверждение уровней экспрессии PDL1 и Trop2 перед включением в программу не требуется, но спонсор требует сбора биопсии или архивных образцов опухолевой ткани для определения уровней экспрессии PDL1 и Trop2;
10. Способен понимать требования исследования, желает и способен соблюдать условия проведения исследования и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

1. В течение первых 4 недель до первоначального введения исследуемого препарата лица, получавшие экспериментальную лекарственную терапию или участвовавшие в клинических исследованиях медицинских изделий.
2. В течение первых 4 недель до первоначального введения препарата, после прохождения химиотерапии, лечебной лучевой терапии (паллиативная лучевая терапия должна быть завершена в течение 2 недель до первоначального введения препарата), биологической терапии, эндокринной терапии, иммунотерапии или других противоопухолевых препаратов. лечение; 2) для фторпиримидиновых препаратов и низкомолекулярных таргетных препаратов – в течение 2 недель до первоначального введения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше); 3) В течение 42 дней до первичного введения исследуемого препарата нитрозомочевины или митомицина С.
3. Получив в течение 1 недели до приема лекарства традиционную китайскую медицину или лечение, явно указанное в инструкциях к препарату, утвержденных NMPA для его противоопухолевых функций, или имея четкую запись в истории болезни о лечении травами в противоопухолевых целях.
4. Предшествующая противоопухолевая терапия, приводящая к нежелательным явлениям (НЯ) (CTCAE 5.0), все еще на уровне > 1 степени до первоначального введения исследуемого препарата, за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности, например алопеция, периферическая нейропатия 2 степени , и т. д.
5. Потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в течение первых 4 недель до первоначального введения исследуемого препарата (исключая процедуры диагностики) или предполагаемое серьезное хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
6. Пациенты, ранее получавшие Trop2-ADC с низкомолекулярными токсинами, которые являются ингибиторами топоизомеразы I.
7. Имея в прошлом нежелательные явления, связанные с иммунитетом (irAE) ≥ 3 степени, или прекратив иммунотерапию из-за irAE любой степени тяжести.
8. Лица, перенесшие трансплантацию аллогенных клеток или твердых органов.
9. Пациенты с первичными опухолями центральной нервной системы или симптоматическими метастазами в центральную нервную систему, наличием или наличием менингеальных метастазов в анамнезе или судорогами в анамнезе. Если метастазы в головной мозг стабильны после лечения и нет новых поражений по крайней мере за 4 недели до начала лечения, или если бессимптомные поражения обнаруживаются впервые в течение 4 недель и исследователь определяет стабильность заболевания, или если исследователь решает прекратить лечение кортикостероидами 7 дней до первоначального введения исследуемого препарата, затем его разрешается.
10. Любые другие активные злокачественные опухоли в течение 5 лет до первоначального применения препарата, за исключением опухолей местного лечения (таких как базально-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или протоковая карцинома молочной железы in situ).
11. Возникновение следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 мес до первого применения препарата: симптоматическая сердечная недостаточность 2 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или выше, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия. инфаркт миокарда, требующий лечения, тромбоэмболия легочной артерии, неконтролируемая гипертензия (определяемая в данном протоколе как систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию, и, по оценке исследователя, имеющее клиническое значение), QTcF > 480 мс на 12 - электрокардиограмма в отведениях (QTcF рассчитывается по формуле коррекции Фридериции).
12. Наличие каких-либо других тяжелых заболеваний (например, синдром Жильбера, плохо контролируемый диабет, активная пептическая язва, нестабильные контролируемые судороги, цереброваскулярные нарушения/желудочно-кишечные кровотечения в течение 3 месяцев до первоначального введения препарата, нарушения свертываемости крови с тяжелыми симптомами или признаками), по мнению исследователя, потенциально может повлиять на участие субъекта в исследовании, лечении и последующем наблюдении, повлиять на соблюдение субъектом режима лечения или потенциально привести к возникновению осложнений, связанных с приемом препарата, у субъектов.
13. Неинфекционная пневмония/воспаление легких в анамнезе, требующие лечения глюкокортикоидами, текущее интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или субъекты в период скрининга с подозрением на ИЗЛ/воспаление легких, которое нельзя исключить с помощью визуализирующих исследований.
14. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (за исключением аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и диабета I типа, которые можно лечить заместительной гормональной терапией).
15. Получали системные кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до первоначального применения исследуемого препарата; исключения включают следующее: применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов, кратковременное профилактическое применение кортикостероидов (продолжительностью не более 2 недель, например, для контрастной профилактики аллергии).
16. Субъекты с туберкулезом, не получавшие или активно лечившиеся, включая, помимо прочего, туберкулез легких; Могут быть включены субъекты, прошедшие стандартное противотуберкулезное лечение и излечение которых было подтверждено исследователем.
17. Возникла тяжелая инфекция в течение 4 недель до первоначального введения препарата или активная инфекция в течение 2 недель.
18. Субъекты со следующими инфекционными заболеваниями: инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); активная инфекция вирусом гепатита B [положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), с дезоксирибонуклеиновой кислотой вируса гепатита B (HBV-ДНК) > 200 МЕ/мл или 10^3 копий/мл или в пределах верхнего предела нормального значения, определенного исследованием центр]; Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС и рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС)]; положительный результат на трепонемные антитела к сифилису и положительный результат на RPR/TRUST.
19. Впервые диагностированные тромбоэмболические явления, требующие лечения в течение 6 месяцев (допускаются пациенты со стабильным тромбозом глубоких вен нижних конечностей или тромбозом, связанным с портом).
20. Трудноконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторной дренирующей операции (ежемесячно или чаще).
21. Известная реакция гиперчувствительности или замедленная аллергическая реакция на любой компонент исследуемого препарата.
22. Известны случаи аллергических реакций ≥ 3 степени тяжести на препараты высокомолекулярных белков/моноклональные антитела.
23. История психических заболеваний, злоупотребления психоактивными веществами, алкоголизма или злоупотребления наркотиками, которые могут повлиять на результаты исследования.
24. Беременные или кормящие женщины или лица, планирующие зачатие.
25. Иные условия, которые следователь считает нецелесообразными для участия в данном судебном разбирательстве.