Uno studio clinico che valuta la sicurezza, la tollerabilità, le caratteristiche farmacocinetiche e l'efficacia preliminare della combinazione di BAT8008 con BAT1308 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni, sesso non specificato;
2. Sottoscrizione volontaria del modulo di consenso informato;
3. Deve essere diagnosticato patologicamente mediante istologia o citologia, con fallimento del trattamento standard o assenza di trattamento standard, intolleranza al trattamento standard o rifiuto del trattamento standard per pazienti con tumore solido epiteliale avanzato o metastatico. Fase di ricerca ampliata: divisa in due coorti (lo sponsor può espandere o eliminare coorti di tipi di tumore in base ai risultati dello studio in tempo reale): Coorte A: carcinoma mammario triplo negativo localmente avanzato o metastatico diagnosticato mediante istologia o citologia e soggetti che non possono essere guarito mediante resezione radicale o radioterapia e aver utilizzato almeno un regime chemioterapico sistemico per la malattia avanzata o metastatica. Coorte B: altri pazienti con tumore solido epiteliale avanzato o metastatico che sono intolleranti o rifiutano il trattamento standard, dando priorità ai seguenti tipi: cancro polmonare non a piccole cellule non squamoso, adenocarcinoma gastrico, cancro esofageo, cancro polmonare a piccole cellule, cancro della cervice e cancro della testa e carcinoma a cellule squamose del collo.
4. Secondo i criteri RECIST 1.1, devono essere presenti lesioni tumorali valutabili nella fase di incremento della dose e almeno una lesione tumorale misurabile nella fase di espansione della dose;
5. Il punteggio richiesto per il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0 o 1;
6. Periodo di sopravvivenza previsto, valutato dallo sperimentatore ≥ 12 settimane;

7. Deve avere una sufficiente funzione di riserva di organi e midollo osseo, definita come segue:

   Ematologia (nessuna trasfusione di sangue, fattori di crescita ematopoietici o farmaci per correggere la conta delle cellule del sangue nei 14 giorni precedenti la prima dose):

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /L Conta piastrinica ≥ 90 × 10^9 /L Emoglobina ≥ 90 g/L

   Coagulazione:

   Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN (per pazienti che non ricevono terapia anticoagulante) Possono essere inclusi pazienti in terapia anticoagulante orale con un INR di 2~3

   Funzionalità epatica:

   Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×ULN Per cancro al fegato o metastasi epatiche, ≤2×ULN Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN Per cancro al fegato o metastasi epatiche, ≤5×ULN

   Funzione renale:

   Creatinina sierica ≤ 1,5×ULN o velocità di filtrazione glomerulare stimata > 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o MDRD modificata, vedere appendice) Proteine ​​urinarie: l'analisi delle urine suggerisce proteine ​​urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine ​​urinarie < 1 g

8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose ed essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose; i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose; le donne in postmenopausa devono essere amenorreiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili;
9. Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale freschi o archiviati in passato (se in passato non è presente tessuto tumorale archiviato e lo sperimentatore valuta che esiste un rischio significativo nell'ottenimento di campioni di tessuto tumorale freschi o metastatici, può essere concessa l'esenzione). La conferma immunoistochimica dei livelli di espressione di PDL1 e Trop2 non è richiesta prima dell'arruolamento, ma lo sponsor richiede la raccolta di campioni bioptici o di tessuto tumorale archiviati per determinare i livelli di espressione di PDL1 e Trop2;
10. In grado di comprendere i requisiti dello studio, disponibile e in grado di rispettare le disposizioni dello studio e del follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Nelle prime 4 settimane precedenti la somministrazione iniziale del farmaco sperimentale, aver ricevuto una terapia farmacologica sperimentale o aver partecipato a studi clinici su dispositivi medici.
2. Entro le prime 4 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco, dopo essere stati sottoposti a chemioterapia, radioterapia curativa (la radioterapia palliativa deve essere completata entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco), terapia biologica, terapia endocrina, immunoterapia o altri farmaci antitumorali trattamenti; 2) Per i farmaci fluoropirimidinici e i farmaci mirati a piccole molecole, entro 2 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo); 3) Entro 42 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale per i farmaci nitrosourea o mitomicina C.
3. Aver ricevuto, entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco, medicina tradizionale cinese o trattamenti esplicitamente indicati nelle istruzioni del farmaco approvate dall'NMPA per le sue funzioni antitumorali, o avere una chiara storia medica di trattamenti a base di erbe per scopi antitumorali.
4. Precedente terapia antitumorale che ha provocato eventi avversi (EA) (CTCAE 5.0) ancora > Grado 1 prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale, escluse le tossicità ritenute dallo sperimentatore non comportare rischi per la sicurezza, come alopecia, neuropatia periferica di Grado 2 , eccetera.
5. Necessità di un intervento chirurgico maggiore nelle prime 4 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale (escluse le procedure per la diagnosi) o intervento chirurgico maggiore previsto durante il periodo di studio.
6. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto Trop2-ADC con tossine a piccole molecole che sono inibitori della topoisomerasi I.
7. Aver manifestato in passato eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado ≥ 3 o aver interrotto l'immunoterapia a causa di irAE di qualsiasi grado.
8. Individui con una storia di trapianto allogenico di cellule o organi solidi.
9. Pazienti con tumori primari del sistema nervoso centrale o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale, una storia di metastasi meningee attualmente presenti o una storia di convulsioni. Se le metastasi cerebrali sono stabili dopo il trattamento e non sono presenti nuove lesioni almeno 4 settimane prima del trattamento, o se lesioni asintomatiche vengono rilevate per la prima volta entro 4 settimane e lo sperimentatore determina la stabilità della malattia, o se lo sperimentatore decide di interrompere il trattamento con corticosteroidi7 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco sperimentale, allora è consentita.
10. Qualsiasi altro tumore maligno attivo nei 5 anni prima della somministrazione iniziale del farmaco, ad eccezione dei tumori curati localmente (come carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica o carcinoma duttale in situ della mammella).
11. Comparsa delle seguenti malattie cardiovascolari entro 6 mesi prima della somministrazione iniziale del farmaco: insufficienza cardiaca sintomatica di classe 2 o superiore della New York Heart Association (NYHA), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, aritmie instabili o angina instabile, infarto miocardico che richiede trattamento, embolia polmonare, ipertensione non controllata (definita in questo protocollo come pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg nonostante una terapia antipertensiva ottimale e valutata dallo sperimentatore come avere significato clinico), QTcF > 480 ms su 12 -elettrocardiogramma della derivazione (QTcF calcolato utilizzando la formula di correzione di Fridericia).
12. Presenza di altre gravi malattie di base (ad esempio sindrome di Gilbert, diabete scarsamente controllato, ulcera peptica attiva, convulsioni controllate instabili, eventi cerebrovascolari/sanguinamento gastrointestinale entro 3 mesi prima della somministrazione iniziale del farmaco, disturbi della coagulazione con sintomi o segni gravi), come ritenuto dallo sperimentatore potenzialmente in grado di influenzare la partecipazione del soggetto allo studio, al trattamento e al follow-up, influenzare la compliance del soggetto o potenzialmente portare all'insorgenza di complicanze correlate al farmaco nei soggetti.
13. Anamnesi di polmonite/infiammazione polmonare non infettiva che richiede trattamento con glucocorticoidi, attuale malattia polmonare interstiziale (ILD) o soggetti nel periodo di screening con sospetta ILD/infiammazione polmonare che non può essere esclusa mediante esami di imaging.
14. Pazienti con una storia di malattie autoimmuni (ad eccezione delle malattie autoimmuni della tiroide e del diabete di tipo I che possono essere trattati con terapia ormonale sostitutiva).
15. Ricezione di corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/giorno o equivalente) o altri agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'uso iniziale del farmaco sperimentale; le eccezioni includono quanto segue: uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori, uso profilattico a breve termine di corticosteroidi (durata non superiore a 2 settimane, ad esempio per la profilassi allergica con mezzo di contrasto).
16. Soggetti affetti da tubercolosi non trattati o trattati attivamente, inclusa ma non limitata a tubercolosi polmonare; possono essere inclusi i soggetti che sono stati sottoposti a un trattamento antitubercolare standard e che sono stati confermati guariti dallo sperimentatore.
17. Infezione grave manifestata entro 4 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco o infezione attiva entro 2 settimane.
18. Soggetti affetti dalle seguenti malattie infettive: infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Infezione attiva da virus dell'epatite B [antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo, con acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) > 200 UI/ml o 10^3 copie/ml o entro il limite superiore del valore normale determinato dallo studio centro]; Infezione da virus dell’epatite C [anticorpo HCV e acido ribonucleico del virus dell’epatite C (HCV-RNA) positivi]; anticorpo treponemico sifilide positivo e RPR/TRUST positivo.
19. Eventi tromboembolici di nuova diagnosi che richiedono trattamento entro 6 mesi (sono ammessi pazienti con trombosi venosa profonda stabile degli arti inferiori o trombosi correlata al porto).
20. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite difficile da controllare che richiedono interventi chirurgici di drenaggio ripetuti (mensilmente o più frequentemente).
21. Reazione di ipersensibilità nota o reazione allergica ritardata a qualsiasi componente del farmaco sperimentale.
22. Presenza nota di reazioni allergiche di grado ≥ 3 alle preparazioni proteiche macromolecolari/anticorpi monoclonali.
23. Storia di malattie mentali, abuso di sostanze, alcolismo o abuso di droghe che potrebbero influenzare i risultati dello studio.
24. Donne in gravidanza o in allattamento o individui che intendono concepire.
25. Altre condizioni ritenute inappropriate per la partecipazione a questo studio da parte dello sperimentatore.