Eine klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, pharmakokinetischen Eigenschaften und vorläufigen Wirksamkeit der Kombination von BAT8008 mit BAT1308 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre, Geschlecht nicht angegeben;
2. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
3. Muss durch Histologie oder Zytologie pathologisch diagnostiziert werden, mit Versagen oder Fehlen einer Standardbehandlung, Unverträglichkeit gegenüber der Standardbehandlung oder Ablehnung einer Standardbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialem soliden Tumor. Erweiterte Forschungsphase: Aufgeteilt in zwei Kohorten (der Sponsor kann Kohorten von Tumortypen basierend auf Echtzeit-Studienergebnissen erweitern oder löschen): Kohorte A: Lokal fortgeschrittener oder metastasierter dreifach negativer Brustkrebs, diagnostiziert durch Histologie oder Zytologie, und Probanden, bei denen dies nicht möglich ist durch radikale Resektion oder Strahlentherapie geheilt werden und mindestens eine systemische Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung angewendet haben. Kohorte B: Andere fortgeschrittene oder metastasierte epitheliale solide Tumorpatienten, die eine Unverträglichkeit haben oder eine Standardbehandlung ablehnen, wobei die folgenden Typen priorisiert werden: nicht-Plattenepithelkarzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Magenadenokarzinom, Speiseröhrenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Kopfkrebs und Plattenepithelkarzinom des Halses.
4. Gemäß den RECIST 1.1-Kriterien müssen in der Dosissteigerungsphase auswertbare Tumorläsionen und in der Dosissteigerungsphase mindestens eine messbare Tumorläsion vorhanden sein;
5. Der erforderliche Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0 oder 1;
6. Vom Prüfarzt geschätzte erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;

7. Muss über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkreservefunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   Hämatologie (keine Bluttransfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Medikamente zur Korrektur der Blutzellzahl innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis):

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /L Thrombozytenzahl ≥ 90 × 10^9 /L Hämoglobin ≥ 90 g/L

   Koagulation:

   International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN (für Patienten, die keine Antikoagulationstherapie erhalten). Patienten, die eine orale Antikoagulanzientherapie mit einem INR von 2–3 erhalten, können eingeschlossen werden

   Leberfunktion:

   Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN Bei Leberkrebs oder Lebermetastasen ≤ 2×ULN Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Bei Leberkrebs oder Lebermetastasen ≤5×ULN

   Nierenfunktion:

   Serumkreatinin ≤ 1,5×ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault- oder modifizierten MDRD-Formel, siehe Anhang) Urinprotein: Die Urinanalyse deutet auf Urinprotein < 2+ oder Urinproteinquantifizierung < 1 g hin

8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und bereit sein, während des Studienzeitraums bis 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; männliche Patienten müssen zustimmen, während des Studienzeitraums bis 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden; Frauen nach der Menopause müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig zu gelten;
9. Bereit, früher archivierte oder frische Tumorgewebeproben bereitzustellen (wenn in der Vergangenheit kein archiviertes Tumorgewebe vorhanden war und der Prüfer feststellt, dass bei der Entnahme frischer oder metastatischer Tumorgewebeproben ein erhebliches Risiko besteht, kann eine Ausnahme gewährt werden). Eine immunhistochemische Bestätigung der PDL1- und Trop2-Expressionsniveaus ist vor der Einschreibung nicht erforderlich, der Sponsor verlangt jedoch die Entnahme von Biopsien oder archivierten Tumorgewebeproben, um die PDL1- und Trop2-Expressionsniveaus zu bestimmen;
10. Kann die Anforderungen der Verhandlung verstehen und ist bereit und in der Lage, die Verhandlungs- und Nachsorgevereinbarungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Innerhalb der ersten 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats, nachdem Sie eine experimentelle medikamentöse Therapie erhalten oder an klinischen Studien zu Medizinprodukten teilgenommen haben.
2. Innerhalb der ersten 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels, wenn Sie sich einer Chemotherapie, einer kurativen Strahlentherapie (die palliative Strahlentherapie sollte innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Arzneimittelverabreichung abgeschlossen sein), einer biologischen Therapie, einer endokrinen Therapie, einer Immuntherapie oder einer anderen Antitumortherapie unterzogen haben Behandlungen; 2) Für Fluoropyrimidin-Arzneimittel und auf kleine Moleküle abzielende Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist); 3) Innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats für Nitrosoharnstoff-Arzneimittel oder Mitomycin C.
3. Sie haben innerhalb einer Woche vor der Arzneimittelverabreichung traditionelle chinesische Medizin oder eine Behandlung erhalten, die ausdrücklich in den Arzneimittelanweisungen angegeben ist und von der NMPA wegen ihrer Antitumorwirkung genehmigt wurde, oder Sie haben in der Krankengeschichte eine eindeutige Behandlung mit Kräutern für Antitumorzwecke nachgewiesen.
4. Vorherige Antitumortherapie, die zu unerwünschten Ereignissen (UE) (CTCAE 5,0) führte, die vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats immer noch > Grad 1 waren, ausgenommen Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen, wie z. B. Alopezie, periphere Neuropathie Grad 2 , usw.
5. Notwendigkeit einer größeren Operation innerhalb der ersten 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (ausgenommen Verfahren zur Diagnose) oder erwartete größere Operation während des Studienzeitraums.
6. Patienten, die zuvor Trop2-ADC mit niedermolekularen Toxinen erhalten haben, bei denen es sich um Topoisomerase-I-Inhibitoren handelt.
7. In der Vergangenheit waren immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) ≥ Grad 3 aufgetreten oder die Immuntherapie wurde aufgrund von irAEs jeglichen Grades abgebrochen.
8. Personen mit einer Vorgeschichte allogener Zell- oder Organtransplantationen.
9. Patienten mit primären Tumoren des Zentralnervensystems oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems, einer Vorgeschichte oder aktuell vorhandenen Hirnhautmetastasen oder einer Vorgeschichte von Anfällen. Wenn die Hirnmetastasen nach der Behandlung stabil sind und mindestens 4 Wochen vor der Medikation keine neuen Läsionen auftreten, oder wenn asymptomatische Läsionen zum ersten Mal innerhalb von 4 Wochen festgestellt werden und der Prüfer die Krankheitsstabilität feststellt, oder wenn der Prüfer beschließt, die Behandlung mit Kortikosteroiden abzubrechen 7 Tage vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats, dann ist dies zulässig.
10. Alle anderen aktiven bösartigen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels, mit Ausnahme lokal geheilter Tumoren (wie Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder duktales Karzinom in situ der Brust).
11. Auftreten der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels: symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 2 oder höher, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris, Behandlungsbedürftiger Myokardinfarkt, Lungenembolie, unkontrollierte Hypertonie (in diesem Protokoll definiert als systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg trotz optimaler blutdrucksenkender Therapie und vom Prüfer als klinisch relevant eingestuft), QTcF > 480 ms am 12 -Elektrokardiogramm (QTcF berechnet mit der Fridericia-Korrekturformel).
12. Vorliegen anderer schwerwiegender Grunderkrankungen (z. B. Gilbert-Syndrom, schlecht kontrollierter Diabetes, aktives Magengeschwür, instabile kontrollierte Anfälle, zerebrovaskuläre Ereignisse/Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels, Gerinnungsstörungen mit schweren Symptomen oder Anzeichen), nach Einschätzung des Prüfers möglicherweise die Teilnahme des Probanden an der Studie, Behandlung und Nachsorge beeinträchtigen, die Compliance des Probanden beeinträchtigen oder möglicherweise zum Auftreten arzneimittelbedingter Komplikationen bei den Probanden führen.
13. Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Lungenentzündung/Lungenentzündung, die eine Behandlung mit Glukokortikoiden erfordert, aktueller interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Personen im Screening-Zeitraum mit Verdacht auf ILD/Lungenentzündung, die durch bildgebende Untersuchungen nicht ausgeschlossen werden können.
14. Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (mit Ausnahme von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und Typ-I-Diabetes, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden können).
15. systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Anwendung des Prüfpräparats erhalten haben; Ausnahmen umfassen Folgendes: Verwendung von topischen, okularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden, kurzzeitige prophylaktische Anwendung von Kortikosteroiden (Dauer nicht länger als 2 Wochen, z. B. zur Kontrastallergieprophylaxe).
16. Unbehandelte oder aktiv behandelte Tuberkulosepatienten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungentuberkulose; Probanden, die sich einer Standardbehandlung gegen Tuberkulose unterzogen haben und deren Genesung vom Prüfer bestätigt wurde, können eingeschlossen werden.
17. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels trat eine schwere Infektion oder innerhalb von 2 Wochen eine aktive Infektion auf.
18. Personen mit den folgenden Infektionskrankheiten: Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); aktive Hepatitis-B-Virusinfektion [Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv, mit Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) > 200 IE/ml oder 10^3 Kopien/ml oder innerhalb der Obergrenze des durch die Studie ermittelten Normalwerts Center]; Hepatitis-C-Virus-Infektion [HCV-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) positiv]; positiver Syphilis-Treponemal-Antikörper und RPR/TRUST-positiv.
19. Neu diagnostizierte thromboembolische Ereignisse, die innerhalb von 6 Monaten behandelt werden müssen (Patienten mit stabiler tiefer Beinvenenthrombose oder portbedingter Thrombose dürfen eingeschlossen werden).
20. Schwer kontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageoperationen erfordert (monatlich oder häufiger).
21. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion oder verzögerte allergische Reaktion auf einen Bestandteil des Prüfpräparats.
22. Bekanntes Auftreten von allergischen Reaktionen ≥ Grad 3 auf makromolekulare Proteinpräparate/monoklonale Antikörper.
23. Vorgeschichte von psychischen Erkrankungen, Drogenmissbrauch, Alkoholismus oder Drogenmissbrauch, die sich auf die Studienergebnisse auswirken können.
24. Schwangere oder stillende Frauen oder Personen, die eine Schwangerschaft planen.
25. Andere Bedingungen, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet.