Um estudo clínico que avalia segurança, tolerabilidade, características farmacocinéticas e eficácia preliminar da combinação de BAT8008 com BAT1308 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos, sexo não especificado;
2. Assinatura voluntária do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
3. Deve ser diagnosticado patologicamente por histologia ou citologia, com falha do tratamento padrão ou ausência de tratamento padrão, intolerância ao tratamento padrão ou recusa do tratamento padrão para pacientes com tumor sólido epitelial avançado ou metastático. Fase de pesquisa expandida: dividida em duas coortes (o patrocinador pode expandir ou excluir coortes de tipos de tumor com base nos resultados do estudo em tempo real): Coorte A: câncer de mama triplo-negativo localmente avançado ou metastático diagnosticado por histologia ou citologia, e indivíduos que não podem ser curado por ressecção radical ou radioterapia e ter usado pelo menos um regime de quimioterapia sistêmica para doença avançada ou metastática. Coorte B: Outros pacientes com tumor sólido epitelial avançado ou metastático que são intolerantes ou recusam o tratamento padrão, priorizando os seguintes tipos: câncer de pulmão não escamoso de células não pequenas, adenocarcinoma gástrico, câncer de esôfago, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de colo do útero e câncer de cabeça e carcinoma espinocelular do pescoço.
4. De acordo com os critérios RECIST 1.1, deve haver lesões tumorais avaliáveis ​​na fase de aumento da dose e pelo menos uma lesão tumoral mensurável na fase de expansão da dose;
5. A pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) exigida é 0 ou 1;
6. Período de sobrevivência esperado avaliado pelo investigador ≥ 12 semanas;

7. Deve ter função suficiente de reserva de órgãos e medula óssea, definida da seguinte forma:

   Hematologia (sem transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiético ou medicamentos para corrigir a contagem de células sanguíneas nos 14 dias anteriores à primeira dose):

   Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9 /L Contagem de plaquetas ≥ 90 × 10^9 /L Hemoglobina ≥ 90 g/L

   Coagulação:

   Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×ULN (para pacientes que não recebem terapia anticoagulante) Pacientes recebendo terapia anticoagulante oral com um INR de 2~3 podem ser incluídos

   Função do fígado:

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN Para câncer de fígado ou metástases hepáticas, ≤2×ULN Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Para câncer de fígado ou metástases hepáticas, ≤5×ULN

   Função renal:

   Creatinina sérica ≤ 1,5×ULN ou taxa de filtração glomerular estimada > 50 ml/min (usando Cockcroft-Gault ou fórmula MDRD modificada, ver apêndice) Proteína urinária: O exame de urina sugere proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária < 1g

8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo 7 dias antes da primeira dose e estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo até 6 meses após a última dose; pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo até 6 meses após a última dose; mulheres na pós-menopausa devem estar amenorreicas há pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar;
9. Disposto a fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou frescas (se não houver tecido tumoral arquivado no passado, e o investigador avaliar que há um risco significativo na obtenção de amostras de tecido tumoral fresco ou metastático, a isenção pode ser concedida). A confirmação imunohistoquímica dos níveis de expressão de PDL1 e Trop2 não é necessária antes da inscrição, mas o patrocinador exige a coleta de biópsia ou amostras de tecido tumoral arquivadas para determinar os níveis de expressão de PDL1 e Trop2;
10. Capaz de compreender os requisitos do ensaio, disposto e capaz de cumprir os preparativos do ensaio e do acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Nas primeiras 4 semanas anteriores à administração inicial do medicamento experimental, ter recebido terapia medicamentosa experimental ou participado de estudos clínicos de dispositivos médicos.
2. Nas primeiras 4 semanas antes da administração inicial do medicamento, ter sido submetido a quimioterapia, radioterapia curativa (a radioterapia paliativa deve ser concluída dentro de 2 semanas antes da administração inicial do medicamento), terapia biológica, terapia endócrina, imunoterapia ou outro tratamento antitumoral tratamentos; 2) Para medicamentos fluoropirimídicos e medicamentos direcionados a moléculas pequenas, dentro de 2 semanas antes da administração inicial do medicamento experimental ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo); 3) Dentro de 42 dias antes da administração inicial do medicamento experimental para medicamentos nitrosoureia ou mitomicina C.
3. Ter recebido, dentro de 1 semana antes da administração do medicamento, medicina tradicional chinesa ou tratamento explicitamente indicado nas instruções do medicamento aprovadas pela NMPA para suas funções antitumorais, ou ter um registro claro no histórico médico de tratamento fitoterápico para fins antitumorais.
4. Terapia antitumoral anterior resultando em eventos adversos (EAs) (CTCAE 5.0) ainda em > Grau 1 antes da administração inicial do medicamento experimental, excluindo toxicidades julgadas pelo investigador como não representando risco de segurança, como alopecia, neuropatia periférica de Grau 2 , etc.
5. Necessidade de cirurgia de grande porte nas primeiras 4 semanas antes da administração inicial do medicamento experimental (excluindo procedimentos para diagnóstico) ou cirurgia de grande porte prevista durante o período do estudo.
6. Pacientes que já receberam Trop2-ADC com toxinas de moléculas pequenas que são inibidores da topoisomerase I.
7. Ter experimentado eventos adversos imunomediados (irAEs) ≥ Grau 3 no passado ou ter descontinuado a imunoterapia devido a irAEs de qualquer grau.
8. Indivíduos com histórico de transplante alogênico de células ou órgãos sólidos.
9. Pacientes com tumores primários do sistema nervoso central ou metástases sintomáticas do sistema nervoso central, histórico ou presença atual de metástases meníngeas ou histórico de convulsões. Se as metástases cerebrais permanecerem estáveis ​​após o tratamento e não houver novas lesões pelo menos 4 semanas antes da medicação, ou se lesões assintomáticas forem detectadas pela primeira vez dentro de 4 semanas e o investigador determinar a estabilidade da doença, ou se o investigador decidir descontinuar o tratamento com corticosteróides 7 dias antes da administração inicial do medicamento experimental, então é permitido.
10. Quaisquer outros tumores malignos ativos dentro de 5 anos antes da administração inicial do medicamento, exceto tumores curados localmente (como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga ou carcinoma ductal in situ da mama).
11. Ocorrência das seguintes doenças cardiovasculares dentro de 6 meses antes da administração inicial do medicamento: insuficiência cardíaca sintomática de classe 2 ou superior da New York Heart Association (NYHA), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, arritmias instáveis ​​ou angina instável, infarto do miocárdio que requer tratamento, embolia pulmonar, hipertensão não controlada (definida neste protocolo como pressão arterial sistólica >160mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva ideal, e avaliada pelo investigador como tendo significado clínico), QTcF >480ms em 12 -eletrocardiograma de derivação (QTcF calculado usando a fórmula de correção de Fridericia).
12. Presença de quaisquer outras doenças subjacentes graves (por exemplo, síndrome de Gilbert, diabetes mal controlado, úlcera péptica ativa, convulsões controladas instáveis, eventos cerebrovasculares/hemorragia gastrointestinal nos 3 meses anteriores à administração inicial do medicamento, distúrbios de coagulação com sintomas ou sinais graves), conforme julgado pelo investigador para afetar potencialmente a participação do sujeito no estudo, tratamento e acompanhamento, afetar a adesão do sujeito ou potencialmente levar a ocorrências de complicações relacionadas ao medicamento nos sujeitos.
13. História de pneumonia não infecciosa/inflamação pulmonar que requer tratamento com glicocorticóides, doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou indivíduos no período de triagem com suspeita de DPI/inflamação pulmonar que não pode ser descartada por exames de imagem.
14. Pacientes com histórico de doenças autoimunes (exceto doenças autoimunes da tireoide e diabetes tipo I que podem ser tratadas com terapia de reposição hormonal).
15. Recebeu corticosteroides sistêmicos (prednisona > 10mg/dia ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores nos 14 dias anteriores ao uso inicial do medicamento sob investigação; as exceções incluem o seguinte: uso de corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados, uso profilático de curto prazo de corticosteróides (duração não superior a 2 semanas, por exemplo, para profilaxia de alergia a contraste).
16. Indivíduos com tuberculose não tratados ou tratados ativamente, incluindo, mas não limitado a, tuberculose pulmonar; sujeitos que foram submetidos ao tratamento antituberculose padrão e foram confirmados pelo investigador como curados podem ser incluídos.
17. Apresentou infecção grave nas 4 semanas anteriores à administração inicial do medicamento ou infecção ativa nas 2 semanas.
18. Indivíduos com as seguintes doenças infecciosas: Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV); Infecção ativa pelo vírus da hepatite B [Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo, com ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) > 200 UI/ml ou 10^3 cópias/ml ou dentro do limite superior do valor normal determinado pelo estudo Centro]; Infecção pelo vírus da hepatite C [anticorpo HCV e ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (RNA-HCV) positivos]; anticorpo treponêmico para sífilis positivo e RPR/TRUST positivo.
19. Eventos tromboembólicos recentemente diagnosticados que requerem tratamento dentro de 6 meses (pacientes com trombose venosa profunda estável de membros inferiores ou trombose relacionada à porta podem ser incluídos).
20. Derrame pleural de difícil controle, derrame pericárdico ou ascite que requer cirurgia de drenagem repetida (mensalmente ou com mais frequência).
21. Reação de hipersensibilidade conhecida ou reação alérgica retardada a qualquer componente do medicamento experimental.
22. Ocorrência conhecida de reações alérgicas ≥ Grau 3 a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais.
23. História de doença mental, abuso de substâncias, alcoolismo ou abuso de drogas que possa afetar os resultados do ensaio.
24. Mulheres grávidas ou lactantes ou indivíduos que planejam engravidar.
25. Outras condições consideradas inadequadas para participação neste estudo pelo investigador.