Een klinische studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische kenmerken en voorlopige werkzaamheid van de combinatie van BAT8008 met BAT1308 bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar, geslacht niet gespecificeerd;
2. Vrijwillige ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier;
3. Moet pathologisch worden gediagnosticeerd door middel van histologie of cytologie, met falen van de standaardbehandeling of afwezigheid van standaardbehandeling, intolerantie voor standaardbehandeling of weigering van standaardbehandeling voor patiënten met gevorderde of gemetastaseerde epitheliale solide tumoren. Uitgebreide onderzoeksfase: Verdeeld in twee cohorten (de sponsor kan cohorten van tumortypen uitbreiden of verwijderen op basis van realtime onderzoeksresultaten): Cohort A: Lokaal gevorderde of gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker gediagnosticeerd door histologie of cytologie, en proefpersonen die dat niet kunnen genezen zijn door radicale resectie of radiotherapie, en ten minste één systemisch chemotherapieregime hebben gebruikt voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Cohort B: Andere patiënten met gevorderde of gemetastaseerde epitheliale vaste tumoren die intolerant zijn of standaardbehandeling weigeren, waarbij prioriteit wordt gegeven aan de volgende typen: niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker, maagadenocarcinoom, slokdarmkanker, kleincellige longkanker, baarmoederhalskanker en hoofdkanker en plaveiselcelcarcinoom van de nek.
4. Volgens de RECIST 1.1-criteria moeten er evalueerbare tumorlaesies zijn in de dosisescalatiefase, en ten minste één meetbare tumorlaesie in de dosisexpansiefase;
5. De vereiste prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 of 1;
6. Door de onderzoeker beoordeelde verwachte overlevingsperiode ≥ 12 weken;

7. Moet over voldoende orgaan- en beenmergreservefunctie beschikken, als volgt gedefinieerd:

   Hematologie (geen bloedtransfusies, hematopoëtische groeifactoren of medicijnen om het aantal bloedcellen te corrigeren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis):

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /l Aantal bloedplaatjes ≥ 90 × 10^9 /l Hemoglobine ≥ 90 g/l

   Stolling:

   Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN (voor patiënten die geen antistollingstherapie krijgen) Patiënten die orale antistollingstherapie krijgen met een INR van 2~3 kunnen worden opgenomen

   Lever functie:

   Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN Voor leverkanker of levermetastasen, ≤2×ULN Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN Voor leverkanker of levermetastasen, ≤5×ULN

   Nierfunctie:

   Serumcreatinine ≤ 1,5×ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min (met behulp van Cockcroft-Gault of gemodificeerde MDRD-formule, zie bijlage) Urine-eiwit: urineonderzoek suggereert urine-eiwit < 2+ of kwantificering van urine-eiwit < 1 g

8. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en bereid zijn effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode tot 6 maanden na de laatste dosis; mannelijke patiënten moeten ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode tot 6 maanden na de laatste dosis; postmenopauzale vrouwen moeten ten minste twaalf maanden amenorroe hebben gehad om als niet vruchtbaar te kunnen worden beschouwd;
9. Bereid om gearchiveerde of verse tumorweefselmonsters uit het verleden te verstrekken (als er in het verleden geen gearchiveerd tumorweefsel is en de onderzoeker oordeelt dat er een aanzienlijk risico bestaat bij het verkrijgen van verse of gemetastaseerde tumorweefselmonsters, kan vrijstelling worden verleend). Immunohistochemische bevestiging van PDL1- en Trop2-expressieniveaus is niet vereist vóór inschrijving, maar de sponsor vereist de verzameling van biopsie- of gearchiveerde tumorweefselmonsters om de PDL1- en Trop2-expressieniveaus te bepalen;
10. In staat om de vereisten van het onderzoek te begrijpen, bereid en in staat om te voldoen aan de proef- en vervolgregelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Binnen de eerste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, nadat u een experimentele medicamenteuze behandeling heeft ondergaan of heeft deelgenomen aan klinische onderzoeken met medische hulpmiddelen.
2. Binnen de eerste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het geneesmiddel, na chemotherapie, curatieve radiotherapie (palliatieve radiotherapie moet binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het geneesmiddel voltooid zijn), biologische therapie, endocriene therapie, immunotherapie of andere antitumortherapie behandelingen; 2) Voor fluoropyrimidinegeneesmiddelen en geneesmiddelen die gericht zijn op kleine moleculen, binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is); 3) Binnen 42 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voor nitrosoureumgeneesmiddelen of mitomycine C.
3. Binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel traditionele Chinese medicijnen hebben ontvangen of een behandeling hebben ondergaan die expliciet is aangegeven in de medicijninstructies die door de NMPA zijn goedgekeurd vanwege de antitumorale functies, of een duidelijke medische geschiedenis hebben van kruidenbehandelingen voor antitumordoeleinden.
4. Voorafgaande antitumortherapie resulterend in bijwerkingen (CTCAE 5,0) die nog steeds > graad 1 zijn vóór de initiële toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico opleveren, zoals alopecia, perifere neuropathie graad 2 , enz.
5. Als er een grote operatie nodig is binnen de eerste 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (exclusief procedures voor diagnose) of als er een grote operatie wordt verwacht tijdens de onderzoeksperiode.
6. Patiënten die eerder Trop2-ADC hebben gekregen met toxinen uit kleine moleculen die topoisomerase I-remmers zijn.
7. Als u in het verleden immuungerelateerde bijwerkingen (irAE’s) van ≥ graad 3 heeft gehad of de immunotherapie heeft stopgezet vanwege irAE’s van welke graad dan ook.
8. Personen met een voorgeschiedenis van allogene cel- of solide orgaantransplantatie.
9. Patiënten met primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel, een voorgeschiedenis van of momenteel aanwezige meningeale metastasen, of een voorgeschiedenis van convulsies. Als hersenmetastasen na de behandeling stabiel zijn en er minimaal 4 weken vóór de medicatie geen nieuwe laesies zijn, of als binnen 4 weken voor het eerst asymptomatische laesies worden gedetecteerd en de onderzoeker de stabiliteit van de ziekte vaststelt, of als de onderzoeker besluit de behandeling met corticosteroïden te staken 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, dan is dit toegestaan.
10. Alle andere actieve kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór de eerste toediening van het geneesmiddel, behalve lokaal genezen tumoren (zoals basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of ductaal carcinoom in situ van de borst).
11. Het optreden van de volgende hart- en vaatziekten binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het geneesmiddel: symptomatisch hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse 2 of hoger, linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%, onstabiele aritmieën of onstabiele angina, myocardinfarct waarvoor behandeling nodig is, longembolie, ongecontroleerde hypertensie (in dit protocol gedefinieerd als systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg ondanks optimale antihypertensieve therapie, en door de onderzoeker beoordeeld als klinisch significant), QTcF >480 ms op 12 -lead-elektrocardiogram (QTcF berekend met behulp van de Fridericia-correctieformule).
12. Aanwezigheid van andere ernstige onderliggende ziekten (bijvoorbeeld het syndroom van Gilbert, slecht gecontroleerde diabetes, actieve maagzweer, onstabiele gecontroleerde aanvallen, cerebrovasculaire voorvallen/gastro-intestinale bloedingen binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van het geneesmiddel, stollingsstoornissen met ernstige symptomen of tekenen), naar het oordeel van de onderzoeker kan dit mogelijk de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek, de behandeling en de follow-up beïnvloeden, de therapietrouw van de proefpersoon beïnvloeden of mogelijk leiden tot het optreden van geneesmiddelgerelateerde complicaties bij de proefpersoon.
13. Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonie/longontsteking waarvoor behandeling met glucocorticoïden vereist is, huidige interstitiële longziekte (ILD) of personen in de screeningperiode met vermoedelijke ILD/longontsteking die niet kan worden uitgesloten door beeldvormend onderzoek.
14. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten (behalve auto-immuunziekten van de schildklier en type I-diabetes die kunnen worden behandeld met hormoonsubstitutietherapie).
15. Systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalent) of andere immunosuppressiva hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel; uitzonderingen zijn onder meer het volgende: gebruik van plaatselijke, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden, profylactisch gebruik van corticosteroïden op korte termijn (duur niet langer dan 2 weken, bijvoorbeeld voor profylaxe van contrastallergie).
16. Onbehandelde of actief behandelde tuberculosepatiënten, inclusief maar niet beperkt tot longtuberculose; proefpersonen die een standaard antituberculosebehandeling hebben ondergaan en waarvan door de onderzoeker is bevestigd dat ze genezen zijn, kunnen worden opgenomen.
17. Als u binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het geneesmiddel een ernstige infectie heeft gehad, of binnen 2 weken een actieve infectie heeft gehad.
18. Onderwerpen met de volgende infectieziekten: infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV); actieve infectie met het Hepatitis B-virus [Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief, met Hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) > 200 IE/ml of 10^3 kopieën/ml of binnen de bovengrens van de normale waarde bepaald door het onderzoek centrum]; Hepatitis C-virusinfectie [HCV-antilichaam en Hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-RNA) positief]; positief syfilis treponemaal antilichaam en RPR/TRUST positief.
19. Nieuw gediagnosticeerde trombo-embolische voorvallen die behandeling binnen 6 maanden vereisen (patiënten met stabiele diepe veneuze trombose in de onderste ledematen of havengerelateerde trombose mogen worden opgenomen).
20. Moeilijk te controleren pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainagechirurgie nodig is (maandelijks of vaker).
21. Bekende overgevoeligheidsreactie of vertraagde allergische reactie op een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Bekend voorkomen van allergische reacties ≥ graad 3 op macromoleculaire eiwitpreparaten/monoklonale antilichamen.
23. Geschiedenis van psychische aandoeningen, middelenmisbruik, alcoholisme of drugsmisbruik die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden.
24. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of mensen die van plan zijn zwanger te worden.
25. Andere omstandigheden die door de onderzoeker als ongepast worden beschouwd voor deelname aan dit onderzoek.