Klinická studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetické vlastnosti a předběžnou účinnost kombinace BAT8008 s BAT1308 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, pohlaví neuvedeno;
2. Dobrovolné podepsání formuláře informovaného souhlasu;
3. Musí být patologicky diagnostikován histologicky nebo cytologií, se selháním standardní léčby nebo absencí standardní léčby, nesnášenlivostí standardní léčby nebo odmítnutím standardní léčby u pacientů s pokročilým nebo metastatickým epiteliálním solidním nádorem. Fáze rozšířeného výzkumu: Rozdělena do dvou kohort (sponzor může rozšířit nebo vymazat kohorty typů nádorů na základě výsledků studie v reálném čase): Kohorta A: Lokálně pokročilý nebo metastatický triple-negativní karcinom prsu diagnostikovaný histologií nebo cytologií a subjekty, které nemohou být vyléčen radikální resekcí nebo radioterapií a použili alespoň jeden systémový režim chemoterapie pro pokročilé nebo metastatické onemocnění. Kohorta B: Jiní pacienti s pokročilým nebo metastatickým epiteliálním solidním nádorem, kteří netolerují nebo odmítají standardní léčbu, upřednostňují následující typy: neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic, adenokarcinom žaludku, karcinom jícnu, malobuněčný karcinom plic, karcinom děložního čípku a hlava a spinocelulárního karcinomu krku.
4. Podle kritérií RECIST 1.1 musí existovat hodnotitelné nádorové léze ve fázi eskalace dávky a alespoň jedna měřitelná nádorová léze ve fázi expanze dávky;
5. Požadované skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 nebo 1;
6. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů zhodnocená zkoušejícím;

7. Musí mít dostatečnou rezervní funkci orgánů a kostní dřeně, definovanou takto:

   Hematologie (žádné krevní transfuze, hematopoetické růstové faktory nebo léky na úpravu počtu krvinek během 14 dnů před první dávkou):

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /L Počet krevních destiček ≥ 90 × 10^9 /L Hemoglobin ≥ 90 g/L

   Koagulace:

   Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN (pro pacienty, kteří nedostávají antikoagulační léčbu) Mohou být zahrnuti pacienti, kteří dostávají perorální antikoagulační léčbu s INR 2~3

   Funkce jater:

   Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN Pro rakovinu jater nebo jaterní metastázy ≤ 2× ULN Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5× ULN Pro rakovinu jater nebo jaterní metastázy ≤ 5× ULN

   Funkce ledvin:

   Sérový kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova nebo upraveného vzorce MDRD, viz příloha) Protein v moči: Analýza moči naznačuje protein v moči < 2+ nebo kvantifikaci proteinu v moči < 1 g

8. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou a musí být ochotny používat účinné metody antikoncepce během období studie až do 6 měsíců po poslední dávce; pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během období studie až do 6 měsíců po poslední dávce; postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět;
9. Ochota poskytnout minulé archivované nebo čerstvé vzorky nádorové tkáně (pokud v minulosti žádná archivovaná nádorová tkáň neexistuje a zkoušející vyhodnotí, že existuje významné riziko při získávání čerstvých nebo metastatických vzorků nádorové tkáně, může být udělena výjimka). Imunohistochemické potvrzení hladin exprese PDL1 a Trop2 není před zařazením vyžadováno, ale zadavatel vyžaduje odběr vzorků biopsie nebo archivovaných vzorků nádorové tkáně ke stanovení hladin exprese PDL1 a Trop2;
10. Schopný porozumět požadavkům zkoušky, ochoten a schopen vyhovět zkušebním a následným opatřením.

Kritéria vyloučení:

1. Během prvních 4 týdnů před počátečním podáním hodnoceného léku, kteří podstoupili experimentální lékovou terapii nebo se účastnili klinických studií zdravotnických prostředků.
2. Během prvních 4 týdnů před prvním podáním léku, po chemoterapii, kurativní radioterapii (paliativní radioterapii by měla být dokončena do 2 týdnů před úvodním podáním léku), biologické léčbě, endokrinní terapii, imunoterapii nebo jiném protinádorovém ošetření; 2) U fluoropyrimidinových léků a léků cílených na malé molekuly do 2 týdnů před počátečním podáním hodnoceného léku nebo do 5 poločasů léku (podle toho, co je delší); 3) Do 42 dnů před počátečním podáním hodnoceného léčiva pro léčiva obsahující nitrosomočovinu nebo mitomycin C.
3. Do 1 týdne před podáním léku obdržel tradiční čínskou medicínu nebo léčbu výslovně uvedenou v pokynech k léku schválenou NMPA pro její protinádorové funkce nebo měl v anamnéze jasný záznam o léčbě bylinami pro protinádorové účely.
4. Předchozí protinádorová léčba vedoucí k nežádoucím příhodám (AE) (CTCAE 5.0) stále > 1. stupně před počátečním podáním hodnoceného léku, s výjimkou toxicit, které podle zkoušejícího nepředstavují žádné bezpečnostní riziko, jako je alopecie, periferní neuropatie 2. stupně , atd.
5. Potřeba velkého chirurgického zákroku během prvních 4 týdnů před počátečním podáním zkoumaného léku (s výjimkou postupů pro diagnostiku) nebo předpokládaný velký chirurgický zákrok během období studie.
6. Pacienti, kteří dříve dostávali Trop2-ADC s toxiny s malou molekulou, které jsou inhibitory topoizomerázy I.
7. Pokud jste v minulosti prodělali imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAEs) ≥ 3. stupně nebo jste ukončili imunoterapii kvůli irAE jakéhokoli stupně.
8. Jedinci s anamnézou alogenní transplantace buněk nebo pevných orgánů.
9. Pacienti s primárními nádory centrálního nervového systému nebo symptomatickými metastázami centrálního nervového systému, s anamnézou nebo aktuálně přítomnými meningeálními metastázami nebo s anamnézou záchvatů. Pokud jsou mozkové metastázy po léčbě stabilní a nejméně 4 týdny před medikací se nevyskytnou žádné nové léze, nebo pokud jsou asymptomatické léze poprvé zjištěny během 4 týdnů a zkoušející určí stabilitu onemocnění, nebo pokud se zkoušející rozhodne přerušit léčbu kortikosteroidy 7 dní před počátečním podáním zkoumaného léku, pak je povoleno.
10. Jakékoli další aktivní maligní nádory během 5 let před prvním podáním léku, s výjimkou lokálně vyléčených nádorů (jako je bazaliom, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo duktální karcinom prsu in situ).
11. Výskyt následujících kardiovaskulárních onemocnění během 6 měsíců před prvním podáním léku: symptomatické srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy 2 nebo vyšší, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu vyžadující léčbu, plicní embolie, nekontrolovaná hypertenze (definovaná v tomto protokolu jako systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg navzdory optimální antihypertenzní léčbě a podle hodnocení zkoušejícího jako klinicky významný), QTcF > 480 ms dne 12. -svodový elektrokardiogram (QTcF vypočtený pomocí Fridericia korekčního vzorce).
12. Gilbertův syndrom, špatně kontrolovaný diabetes, aktivní peptický vřed, nestabilní kontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody/gastrointestinální krvácení během 3 měsíců před prvním podáním léku, poruchy koagulace se závažnými příznaky nebo známkami), podle posouzení výzkumníka potenciálně ovlivnit účast subjektu ve studii, léčbě a sledování, ovlivnit compliance subjektu nebo potenciálně vést k výskytu komplikací souvisejících s léčivem u subjektů.
13. Neinfekční pneumonie/plicní zánět vyžadující léčbu glukokortikoidy v anamnéze, současné intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo subjekty ve screeningovém období s podezřením na intersticiální plicní onemocnění/zánět plic, které nelze pomocí zobrazovacích vyšetření vyloučit.
14. Pacienti s autoimunitními onemocněními v anamnéze (s výjimkou autoimunitních onemocnění štítné žlázy a diabetu I. typu, které lze léčit hormonální substituční terapií).
15. Přijaté systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před prvním použitím hodnoceného léku; výjimky zahrnují následující: použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů, krátkodobé profylaktické použití kortikosteroidů (trvání nepřesahující 2 týdny, např. pro profylaxi kontrastní alergie).
16. Neléčené nebo aktivně léčené subjekty s tuberkulózou, včetně, aniž by byl výčet omezující, plicní tuberkulózy; mohou být zahrnuti jedinci, kteří podstoupili standardní léčbu proti tuberkulóze a u kterých výzkumník potvrdil, že jsou vyléčeni.
17. Zkušená závažná infekce během 4 týdnů před prvním podáním léku nebo aktivní infekce během 2 týdnů.
18. Subjekty s následujícími infekčními chorobami: infekce virem lidské imunodeficience (HIV); aktivní infekce virem hepatitidy B [povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní, s deoxyribonukleovou kyselinou viru hepatitidy B (HBV-DNA) > 200 IU/ml nebo 10^3 kopií/ml nebo v rámci horní hranice normální hodnoty stanovené studií centrum]; Infekce virem hepatitidy C [pozitivní protilátky proti HCV a viru hepatitidy C s ribonukleovou kyselinou (HCV-RNA)]; pozitivní syfilis treponemal protilátky a RPR/TRUST pozitivní.
19. Nově diagnostikované tromboembolické příhody vyžadující léčbu do 6 měsíců (lze zařadit pacienty se stabilní hlubokou žilní trombózou dolních končetin nebo trombózou související s portem).
20. Obtížně kontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenážní operaci (měsíčně nebo častěji).
21. Známá hypersenzitivní reakce nebo opožděná alergická reakce na kteroukoli složku hodnoceného léku.
22. Známý výskyt alergických reakcí ≥ 3. stupně na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky.
23. Historie duševního onemocnění, zneužívání návykových látek, alkoholismu nebo zneužívání drog, které mohou ovlivnit výsledky zkoušky.
24. Těhotné nebo kojící ženy nebo osoby, které plánují otěhotnět.
25. Jiné podmínky, které vyšetřovatel považoval za nevhodné pro účast v tomto hodnocení.