Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, tolerancję, właściwości farmakokinetyczne i wstępną skuteczność połączenia BAT8008 z BAT1308 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat, płeć nieokreślona;
2. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody;
3. Musi być patologicznie zdiagnozowany na podstawie badania histologicznego lub cytologicznego, z niepowodzeniem standardowego leczenia lub jego brakiem, nietolerancją standardowego leczenia lub odmową standardowego leczenia pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym nabłonkowym. Rozszerzona faza badawcza: Podzielona na dwie kohorty (sponsor może rozszerzyć lub usunąć kohorty typów nowotworów na podstawie wyników badań w czasie rzeczywistym): Kohorta A: Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy potrójnie ujemny rak piersi zdiagnozowany na podstawie histologii lub cytologii oraz osoby, które nie mogą zostać wyleczony poprzez radykalną resekcję lub radioterapię i stosować co najmniej jeden schemat chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku choroby zaawansowanej lub z przerzutami. Kohorta B: Inni pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym nabłonkowym, którzy nie tolerują standardowego leczenia lub odmawiają go, traktując priorytetowo następujące typy: niepłaskonabłonkowy, niedrobnokomórkowy rak płuc, gruczolakorak żołądka, rak przełyku, drobnokomórkowy rak płuc, rak szyjki macicy i głowa i raka płaskonabłonkowego szyi.
4. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 w fazie zwiększania dawki muszą występować możliwe do oceny zmiany nowotworowe i co najmniej jedna mierzalna zmiana nowotworowa w fazie zwiększania dawki;
5. Wymagany wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 1;
6. Oczekiwany okres przeżycia w ocenie badacza ≥ 12 tygodni;

7. Musi mieć wystarczającą funkcję rezerwy narządów i szpiku kostnego, zdefiniowaną w następujący sposób:

   Hematologia (zakaz transfuzji krwi, hematopoetycznych czynników wzrostu i leków korygujących liczbę krwinek w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką):

   Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 /L Liczba płytek krwi ≥ 90 × 10^9 /L Hemoglobina ≥ 90 g/L

   Koagulacja:

   Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×GGN (dla pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego) Można uwzględnić pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe z INR wynoszącym 2–3

   Funkcja wątroby:

   Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5×GGN W przypadku raka wątroby lub przerzutów do wątroby ≤2×GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×GGN W przypadku raka wątroby lub przerzutów do wątroby ≤5×GGN

   Czynność nerek:

   Kreatynina w surowicy ≤ 1,5×GGN lub szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej > 50 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmodyfikowanego wzoru MDRD, patrz załącznik) Białko w moczu: Analiza moczu sugeruje zawartość białka w moczu < 2+ lub oznaczenie ilościowe białka w moczu < 1 g

8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki i wyrazić chęć stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie badania do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie badania do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki; kobiety po menopauzie muszą mieć brak miesiączki od co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za kobiety niebędące w stanie zajść w ciążę;
9. Gotowość do dostarczenia wcześniejszych zarchiwizowanych lub świeżych próbek tkanki nowotworowej (jeśli w przeszłości nie było zarchiwizowanej tkanki nowotworowej, a badacz oceni, że istnieje znaczne ryzyko uzyskania próbek świeżej lub przerzutowej tkanki nowotworowej, może zostać przyznane zwolnienie). Immunohistochemiczne potwierdzenie poziomów ekspresji PDL1 i Trop2 nie jest wymagane przed włączeniem do badania, ale sponsor wymaga pobrania biopsji lub archiwalnych próbek tkanki nowotworowej w celu określenia poziomów ekspresji PDL1 i Trop2;
10. Rozumie wymagania badania, chce i jest w stanie zastosować się do ustaleń dotyczących badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. W ciągu pierwszych 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku badanego, po otrzymaniu eksperymentalnej terapii lekowej lub uczestnictwie w badaniach klinicznych wyrobów medycznych.
2. W ciągu pierwszych 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku, po przebytej chemioterapii, radioterapii leczniczej (radioterapię paliatywną należy zakończyć w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku), terapii biologicznej, terapii hormonalnej, immunoterapii lub innym leczeniu przeciwnowotworowym zabiegi; 2) W przypadku leków fluoropirymidynowych i leków celowanych drobnocząsteczkowo – w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy); 3) W ciągu 42 dni przed pierwszym podaniem leku badanego w przypadku leków nitrozomocznikowych lub mitomycyny C.
3. Otrzymanie w ciągu tygodnia przed podaniem leku tradycyjnej medycyny chińskiej lub leczenia wyraźnie wskazanego w instrukcjach leku zatwierdzonych przez NMPA ze względu na jego działanie przeciwnowotworowe lub posiadanie wyraźnego zapisu w historii medycznej leczenia ziołowego w celach przeciwnowotworowych.
4. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa skutkująca zdarzeniami niepożądanymi (AE) (CTCAE 5,0) nadal w stopniu > 1 przed pierwszym podaniem badanego leku, z wyłączeniem toksyczności uznanej przez badacza za nie stwarzającą ryzyka dla bezpieczeństwa, takich jak łysienie, neuropatia obwodowa stopnia 2 itp.
5. Konieczność poważnej operacji w ciągu pierwszych 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku (z wyłączeniem procedur diagnostycznych) lub przewidywana poważna operacja w okresie badania.
6. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali Trop2-ADC z toksynami drobnocząsteczkowymi będącymi inhibitorami topoizomerazy I.
7. Jeśli w przeszłości wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) ≥ 3. stopnia lub przerwano immunoterapię z powodu irAE dowolnego stopnia.
8. Osoby, które w przeszłości przeszły allogeniczny przeszczep komórek lub narządów litych.
9. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie lub obecnie lub z drgawkami w wywiadzie. Jeśli po leczeniu przerzuty do mózgu są stabilne i nie ma nowych zmian na co najmniej 4 tygodnie przed podaniem leku, lub jeśli w ciągu 4 tygodni po raz pierwszy wykryto bezobjawowe zmiany, a badacz stwierdzi stabilność choroby, lub jeśli badacz zdecyduje o przerwaniu leczenia kortykosteroidami 7 dni przed pierwszym podaniem leku badanego, wówczas jest to dozwolone.
10. Wszelkie inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem leku, z wyjątkiem guzów wyleczonych miejscowo (takich jak rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak przewodowy in situ piersi).
11. Wystąpienie następujących chorób układu krążenia w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem leku: objawowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według New York Heart Association (NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego wymagający leczenia, zatorowość płucna, niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane w tym protokole jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg pomimo optymalnej terapii przeciwnadciśnieniowej i ocenione przez badacza jako mające znaczenie kliniczne), QTcF > 480 ms na 12 elektrokardiogram odprowadzeń (QTcF obliczony przy użyciu wzoru korygującego Fridericia).
12. Obecność innych ciężkich chorób podstawowych (np. zespół Gilberta, źle kontrolowana cukrzyca, czynny wrzód trawienny, niestabilnie kontrolowane napady padaczkowe, zdarzenia naczyniowo-mózgowe/krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem leku, zaburzenia krzepnięcia z ciężkimi objawami lub przedmiotami), według oceny badacza jako potencjalnie wpływające na udział uczestnika w badaniu, leczeniu i obserwacji, wpływające na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub potencjalnie prowadzące do wystąpienia powikłań związanych z lekiem u uczestników.
13. Niezakaźne zapalenie płuc/zapalenie płuc w wywiadzie wymagające leczenia glikokortykosteroidami, obecna śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub osoby w okresie przesiewowym z podejrzeniem ILD/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć na podstawie badań obrazowych.
14. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie (z wyjątkiem autoimmunologicznych chorób tarczycy i cukrzycy typu I, które można leczyć hormonalną terapią zastępczą).
15. Otrzymywano kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon > 10 mg/dzień lub jego odpowiednik) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku; wyjątki obejmują: stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych lub wziewnych, krótkotrwałe profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów (trwające nie dłużej niż 2 tygodnie, np. w profilaktyce alergii na kontrast).
16. Nieleczeni lub aktywnie leczeni pacjenci z gruźlicą, w tym między innymi z gruźlicą płuc; do badania można włączyć pacjentów, którzy przeszli standardowe leczenie przeciwgruźlicze i których wyleczenie zostało potwierdzone przez badacza.
17. Jeśli wystąpiło ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku lub aktywne zakażenie w ciągu 2 tygodni.
18. Pacjenci cierpiący na następujące choroby zakaźne: zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B [dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), kwas dezoksyrybonukleinowy (HBV-DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B > 200 IU/ml lub 10^3 kopii/ml lub w górnej granicy wartości prawidłowej określonej w badaniu Centrum]; Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C [dodatni wynik w postaci przeciwciał HCV i kwasu rybonukleinowego (HCV-RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C]; dodatnie przeciwciała przeciw krętkowi i RPR/TRUST dodatnie.
19. Nowo zdiagnozowane zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające leczenia w ciągu 6 miesięcy (dopuszcza się pacjentów ze stabilną zakrzepicą żył głębokich kończyn dolnych lub zakrzepicą związaną z portem).
20. Trudny do kontrolowania wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażu (co miesiąc lub częściej).
21. Znana reakcja nadwrażliwości lub opóźniona reakcja alergiczna na którykolwiek składnik badanego leku.
22. Znane występowanie reakcji alergicznych ≥ 3. stopnia na makrocząsteczkowe preparaty białkowe/przeciwciała monoklonalne.
23. Historia chorób psychicznych, nadużywania substancji psychoaktywnych, alkoholizmu lub narkomanii, które mogą mieć wpływ na wyniki badania.
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby planujące zajście w ciążę.
25. Inne warunki uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.