Un estudio clínico que evalúa la seguridad, tolerabilidad, características farmacocinéticas y eficacia preliminar de la combinación de BAT8008 con BAT1308 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, género no especificado;
2. Firma voluntaria del formulario de consentimiento informado;
3. Debe ser diagnosticado patológicamente mediante histología o citología, con fracaso del tratamiento estándar o ausencia del tratamiento estándar, intolerancia al tratamiento estándar o rechazo del tratamiento estándar para pacientes con tumores sólidos epiteliales avanzados o metastásicos. Fase de investigación ampliada: dividida en dos cohortes (el patrocinador puede ampliar o eliminar cohortes de tipos de tumores según los resultados del estudio en tiempo real): Cohorte A: cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o metastásico diagnosticado mediante histología o citología, y sujetos que no pueden curarse mediante resección radical o radioterapia, y haber utilizado al menos un régimen de quimioterapia sistémica para la enfermedad avanzada o metastásica. Cohorte B: Otros pacientes con tumores sólidos epiteliales avanzados o metastásicos que son intolerantes o rechazan el tratamiento estándar, priorizando los siguientes tipos: cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, adenocarcinoma gástrico, cáncer de esófago, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de cuello uterino y cáncer de cabeza. y carcinoma de células escamosas de cuello.
4. Según los criterios RECIST 1.1, debe haber lesiones tumorales evaluables en la fase de aumento de dosis y al menos una lesión tumoral medible en la fase de expansión de dosis;
5. La puntuación del estado funcional requerida del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) es 0 o 1;
6. Período de supervivencia esperado evaluado por el investigador ≥ 12 semanas;

7. Debe tener suficiente función de reserva de órganos y médula ósea, definida de la siguiente manera:

   Hematología (sin transfusiones de sangre, factores de crecimiento hematopoyético ni medicamentos para corregir los recuentos de células sanguíneas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis):

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9 /L Recuento de plaquetas ≥ 90 × 10^9 /L Hemoglobina ≥ 90 g/L

   Coagulación:

   Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN (para pacientes que no reciben terapia anticoagulante) Se pueden incluir pacientes que reciben terapia anticoagulante oral con un INR de 2 ~ 3

   Función del hígado:

   Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN Para cáncer de hígado o metástasis hepáticas, ≤2×LSN Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×LSN Para cáncer de hígado o metástasis hepáticas, ≤5×LSN

   Función renal:

   Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o tasa de filtración glomerular estimada > 50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD modificada, ver apéndice) Proteína en orina: el análisis de orina sugiere proteína en orina < 2+ o cuantificación de proteína en orina < 1 g

8. Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis y estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio hasta 6 meses después de la última dosis; los pacientes varones deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período de estudio hasta 6 meses después de la última dosis; las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no en edad fértil;
9. Estar dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral fresco o archivadas anteriormente (si no hay tejido tumoral archivado en el pasado y el investigador evalúa que existe un riesgo significativo al obtener muestras de tejido tumoral fresco o metastásico, se puede conceder una exención). No se requiere confirmación inmunohistoquímica de los niveles de expresión de PDL1 y Trop2 antes de la inscripción, pero el patrocinador requiere la recolección de una biopsia o muestras de tejido tumoral archivadas para determinar los niveles de expresión de PDL1 y Trop2;
10. Capaz de comprender los requisitos del ensayo, dispuesto y capaz de cumplir con el ensayo y los arreglos de seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Dentro de las primeras 4 semanas previas a la administración inicial del fármaco en investigación, haber recibido terapia farmacológica experimental o haber participado en estudios clínicos de dispositivos médicos.
2. Dentro de las primeras 4 semanas previas a la administración inicial del medicamento, haber recibido quimioterapia, radioterapia curativa (la radioterapia paliativa debe completarse dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial del medicamento), terapia biológica, terapia endocrina, inmunoterapia u otro tratamiento antitumoral. tratos; 2) Para medicamentos con fluoropirimidina y medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas, dentro de las 2 semanas anteriores a la administración inicial del medicamento en investigación o dentro de las 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo); 3) Dentro de los 42 días anteriores a la administración inicial del fármaco en investigación para los fármacos nitrosourea o mitomicina C.
3. Haber recibido, dentro de la semana anterior a la administración del medicamento, medicina tradicional china o tratamiento explícitamente indicado en las instrucciones de medicamentos aprobados por la NMPA para sus funciones antitumorales, o tener un registro claro en el historial médico de tratamiento a base de hierbas con fines antitumorales.
4. Terapia antitumoral previa que resultó en eventos adversos (EA) (CTCAE 5.0) aún en > Grado 1 antes de la administración inicial del fármaco en investigación, excluyendo las toxicidades que el investigador considere que no representan ningún riesgo para la seguridad, como alopecia, neuropatía periférica de Grado 2. , etc.
5. Necesidad de cirugía mayor dentro de las primeras 4 semanas previas a la administración inicial del fármaco en investigación (excluidos los procedimientos de diagnóstico) o cirugía mayor anticipada durante el período de estudio.
6. Pacientes que hayan recibido previamente Trop2-ADC con toxinas de molécula pequeña que son inhibidores de la topoisomerasa I.
7. Haber experimentado eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (IRAE) ≥ Grado 3 en el pasado o haber discontinuado la inmunoterapia debido a IRAE de cualquier grado.
8. Individuos con antecedentes de trasplante alogénico de células u órganos sólidos.
9. Pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central o metástasis sintomáticas del sistema nervioso central, antecedentes o presencia actual de metástasis meníngeas o antecedentes de convulsiones. Si las metástasis cerebrales son estables después del tratamiento y no hay nuevas lesiones al menos 4 semanas antes de la medicación, o si se detectan lesiones asintomáticas por primera vez dentro de las 4 semanas y el investigador determina la estabilidad de la enfermedad, o si el investigador decide suspender el tratamiento con corticosteroides 7 días antes de la administración inicial del fármaco en investigación, entonces está permitido.
10. Cualquier otro tumor maligno activo dentro de los 5 años anteriores a la administración inicial del fármaco, excepto tumores curados localmente (como carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial o carcinoma ductal in situ de mama).
11. Aparición de las siguientes enfermedades cardiovasculares dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial del medicamento: insuficiencia cardíaca sintomática de clase 2 o superior de la New York Heart Association (NYHA), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, arritmias inestables o angina inestable. infarto de miocardio que requiere tratamiento, embolia pulmonar, hipertensión no controlada (definida en este protocolo como presión arterial sistólica >160 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo, y evaluada por el investigador como significativa clínica), QTcF >480 ms en 12 -electrocardiograma de derivación (QTcF calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia).
12. Presencia de cualquier otra enfermedad subyacente grave (p. ej., síndrome de Gilbert, diabetes mal controlada, úlcera péptica activa, convulsiones controladas inestables, eventos cerebrovasculares/sangrado gastrointestinal dentro de los 3 meses anteriores a la administración inicial del medicamento, trastornos de la coagulación con síntomas o signos graves), según lo considere el investigador, afecta potencialmente la participación del sujeto en el estudio, el tratamiento y el seguimiento, afecta el cumplimiento del sujeto o potencialmente conduce a la aparición de complicaciones relacionadas con los medicamentos en los sujetos.
13. Antecedentes de neumonía no infecciosa/inflamación pulmonar que requiera tratamiento con glucocorticoides, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) actual o sujetos en el período de selección con sospecha de EPI/inflamación pulmonar que no se pueda descartar mediante exámenes de imágenes.
14. Pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes (excepto enfermedades autoinmunes de tiroides y diabetes tipo I que pueden tratarse con terapia de reemplazo hormonal).
15. Recibió corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al uso inicial del fármaco en investigación; las excepciones incluyen lo siguiente: uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados, uso profiláctico a corto plazo de corticosteroides (duración que no exceda de 2 semanas, por ejemplo, para profilaxis de alergia al contraste).
16. Sujetos con tuberculosis no tratados o tratados activamente, incluidos, entre otros, tuberculosis pulmonar; Se pueden incluir sujetos que se hayan sometido a un tratamiento antituberculoso estándar y que el investigador haya confirmado que están curados.
17. Experimentó una infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la administración inicial del medicamento o una infección activa dentro de las 2 semanas.
18. Sujetos con las siguientes enfermedades infecciosas: Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Infección activa por el virus de la hepatitis B [Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo, con ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) > 200 UI/ml o 10^3 copias/ml o dentro del límite superior del valor normal determinado por el estudio. centro]; Infección por el virus de la hepatitis C [anticuerpos contra el VHC y ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) positivos]; Anticuerpo treponémico de sífilis positivo y RPR/TRUST positivo.
19. Eventos tromboembólicos recién diagnosticados que requieren tratamiento dentro de los 6 meses (se permite incluir pacientes con trombosis venosa profunda estable de las extremidades inferiores o trombosis relacionada con el puerto).
20. Derrame pleural de difícil control, derrame pericárdico o ascitis que requieren cirugía de drenaje repetida (mensualmente o con mayor frecuencia).
21. Reacción de hipersensibilidad conocida o reacción alérgica retardada a cualquier componente del fármaco en investigación.
22. Aparición conocida de reacciones alérgicas ≥ Grado 3 a preparaciones de proteínas macromoleculares/anticuerpos monoclonales.
23. Historial de enfermedad mental, abuso de sustancias, alcoholismo o abuso de drogas que pueda afectar los resultados del ensayo.
24. Mujeres embarazadas o lactantes o personas que planean concebir.
25. Otras condiciones que el investigador considere inapropiadas para la participación en este ensayo.