Tutkimus suun kautta otettavasta 7HP349:stä (alintegimodista) yhdessä ipilimumabin kanssa, jota seurasi nivolumabimonoterapia

Vaiheen 1b sisällyttäminen ja poissulkemiskriteerit

Sisällyttämiskriteerit

1. Aikuiset potilaat (18-vuotiaat tai vanhemmat)
2. Potilaalla on histologisesti vahvistettu diagnoosi jostakin seuraavista pitkälle edenneistä kiinteistä kasvaimista: melanooma, keuhkopussin mesoteliooma, munuaissolusyöpä, MSI-korkea tai epäsovituskorjauspuutteinen kolorektaalisyöpä, hepatosellulaarinen syöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa ei ole EGFR:ää tai anaplastista lymfoomakinaasin (ALK) genomisen kasvainpoikkeavuuksia tai kasvaintyyppejä, joihin ipilimumabin ja nivolumabin yhdistelmä on hyväksytty. Potilaiden on oltava saaneet vähintään yhden anti-PD-1/Anti-PD-L1-hoidon ja edenneet sen jälkeen ennen ilmoittautumista.
3. ANC > 1000/µL ilman G-CSF:ää, Hgb > 9 g/dl ilman vaadittua verensiirtoa vähintään 5 päivää ennen hoitoa edeltävää lähtötasoa ja verihiutaleiden määrä > 75 000/µL ilman verensiirtoja vähintään 5 päivää ennen hoidon lähtötasoa .
4. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
5. Sen elinajanodote on > 12 viikkoa.

6. Munuaisten ja maksan toiminnan vaatimukset:

   • a. Munuaisten toiminta, jos eCrCL > 60 ml/min (muunnettu Cockcroft-Gault) tai eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 (käyttäen MDRD- tai CKD-EPI- tai vastaavia yhtälöitä).
   • b. Maksan toiminta, kun ALAT/AST ≤ 3 x ULN, kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat). Jos potilailla on maksametastaaseja, AST/ALT < 5 x ULN sallitaan.
7. Miesten, jotka saavat tutkimuslääkettä ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa (WCBP), on käytettävä ehkäisyä hoidon aikana ja 5 puoliintumisajan ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai naisten, jotka eivät muuten täytä muita poissulkemiskriteerejä, WCBP:n on käytettävä ehkäisyä vähintään 3 kuukautta ennen hoitoa ja jatkettava ehkäisyä hoidon aikana ja 5 puoliintumisaikaa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
8. Kaikki aiempiin hoitoihin liittyvät asteen 3 haittavaikutukset ovat palanneet asteeseen 1 tai hävinneet lähtötasolle (mukaan lukien asianmukainen hoito kilpirauhasen vajaatoiminnan tapauksessa).
9. Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus sovellettavien RECIST-kriteerien mukaan.
10. Haluan sallia verinäytteiden käytön tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat eivät saa olla saaneet aiempaa syöpähoitoa tai sädehoitoa kolmen viikon aikana, eivätkä he saa olla läpikäyneet suurta leikkausta 4 viikon aikana ennen protokollan mukaisen hoidon aloittamista. Palliatiivinen sädehoito on sallittu. Pienillä molekyyleillä (MW < 0,9 kDA) huuhtoutumisaika on 3 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi tulee ensin.
2. Aktiivinen aivometastaasi tai leptomeningeaalinen sairaus. Potilailla, joilla on hoidettu aivometastaasi, on oltava stabiili sairaus, joka on osoitettu aivojen MRI-kuvauksella vähintään 4 viikon ajan, ja potilaan on täytynyt olla poissa steroideista vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Aiemmat ≥ asteen 3 (G3) immuuniperäisen toksisuuden jaksot, mukaan lukien G3 paksusuolitulehdus, G3 keuhkotulehdus, G3 ihottuma, G3 maksaentsyymiarvojen nousu (lukuun ottamatta oireita, jotka eivät tutkijan mielestä vaaranna potilaiden turvallisuutta oikeudenkäynnissä. Potilaat, joilla on vakaa endokrinologinen haittavaikutus (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta, lisämunuaisten vajaatoiminta, hypopituitarismi tai diabetes mellitus), ovat sallittuja.

4. Jatkuva toksisuus NCI CTCAE version 5 vakavuusasteella > 1, joka liittyy aikaisempaan hoitoon.

   Huomautus: Sensorinen neuropatia, kilpirauhasen vajaatoiminta tai aste ≤ 2 hiustenlähtö ovat hyväksyttäviä. Muut aikaisempien hoitojen 2. asteen toksisuudet, jotka on saatu hallintaan lääkkeillä (esim. diabetes tai verenpainetauti), ovat sallittuja.

5. Sytokromi p450 3A:n (CYP3A) voimakkaita inhibiittoreita tai indusoijia lääkkeiden tai elintarvikkeiden samanaikainen antaminen 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen ryhtymistä. Alintegimodi saattaa lisätä altistumista CYP3A4-substraateille; harkitse tällaisten substraattien annoksen pienentämistä ja tarkkaile samanaikaisesti annettujen herkkien CYP3A-substraattien toksisuuden merkkejä (katso vahvojen estäjien ja indusoivien lääkkeiden luettelo FDA-taulukoissa). Vaihtoehtona on korvata tällaiset aineet lääkkeillä, jotka eivät metaboloidu CYP3A4:llä, jos se on mahdollista.

6. Potilaalla on seuraavat sydänsairaudet:

   • a) sydänlihastulehdus;
   • b) hallitsematon hypertensio (verenpaine > 160/100) optimaalisesta hoidosta huolimatta;
   • c) hallitsematon angina; ventrikulaariset rytmihäiriöt; sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II tai korkeampi);
   • d) aiempi tai nykyinen kardiomyopatia;
   • e) hallitsematon eteisvärinä, jonka syke > 100 lyöntiä minuutissa (bpm); epästabiili iskeeminen sydänsairaus (sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista tai angina, joka vaatii nitraattien käyttöä useammin kuin kerran viikossa);
   • f) samanaikainen lääkitys sellaisten lääkkeiden kanssa, joiden tiedetään aiheuttavan Torsades de Pointesia;87
   • g) QT-ajan korjaus sydämen sykkeelle Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 470 ms (keskiarvo 3 QTcF-arvosta kolminkertaisessa 12-kytkentäisessä elektrokardiogrammissa [EKG]) seulonnassa.
7. Tunnettu positiivinen HIV-testi tai positiivinen hepatiitti B-testi (positiivinen HBsAg:lle) tai hepatiitti C (HCV-RNA).
8. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet ovat sallittuja, jos ne on aiemmin hoidettu ja kaikki kyseisen pahanlaatuisen kasvaimen hoito on saatu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen tutkimukseen ottamista eikä sairaudesta ole näyttöä, tai päätutkijan suostumuksella potilailla, joilla on samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka on kliinisesti stabiilit ja ei vaadi kasvaimeen kohdistettua hoitoa, voivat osallistua, jos riski, että aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet häiritsevät joko turvallisuutta tai tehoa koskevia päätepisteitä on erittäin alhainen, tai PI:n suostumuksella muut pahanlaatuiset kasvaimet voidaan sallia, jos riski pahanlaatuisuus, joka häiritsee joko turvallisuutta tai tehokkuutta päätepisteitä, on erittäin alhainen. Riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai karsinooma in situ on sallittu.
9. Miesten, jotka saavat tutkimuslääkettä ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa (WOCBP), on käytettävä ehkäisyä hoidon aikana ja 5 puoliintumisajan ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen tai naisten, jotka eivät muuten täytä muita poissulkemiskriteerejä, WOCBP:n on käytettävä ehkäisyä vähintään 3 kuukautta ennen hoitoa ja jatkettava ehkäisyä hoidon aikana ja 5 puoliintumisaikaa viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
10. Potilaalla on samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus, joka voi vaarantaa osallistumisen tutkimukseen (eli hallitsematon diabetes, vakava infektio, joka vaatii aktiivista hoitoa, vakava aliravitsemus, krooninen vakava maksa- tai munuaissairaus).

11. Kortikosteroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tällä hetkellä tai 14 päivän sisällä Alintegimodin antamisesta seuraavin poikkeuksin:

    • a) Paikalliset, intranasaaliset, inhaloitavat, okulaariset, nivelensisäiset kortikosteroidit;
    • b) Korvauskortikosteroidien fysiologiset annokset (esim. lisämunuaisten vajaatoimintaan) eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa.
12. Kortikosteroidien esilääkitys infuusio- ja/tai yliherkkyysreaktioihin.
13. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 28 päivän sisällä ensimmäisestä Alintegimod-annoksesta.
14. Vakava autoimmuunisairaus hoitavan tutkijan harkinnan mukaan: potilaat, joilla on ollut aktiivinen vakava tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus) ja autoimmuunisairauksia, kuten nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi (skleroderma), systeeminen lupus erythematosus tai autoimmuunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi) eivät voi osallistua tähän tutkimukseen
15. Aktiivinen tai aiempi pneumoniitti (lääkkeiden aiheuttama), idiopaattinen keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai keuhkosairaus, joka voi häiritä keuhkotulehduksen arviointia. Säteilykeuhkotulehduksen esiintyminen aikaisemmalla säteilykentällä on sallittu.
16. Aiempi osallistuminen minkä tahansa tutkittavan aineen tutkimukseen 21 päivän sisällä ilmoittautumisesta tai 5 puoliintumisajan sisällä tutkimushoidosta sen mukaan, kumpi on vähin.
17. Mekaanisen ventilaation käyttö tai lepo-O2-saturaatio < 90 % (huoneilmassa) pulssioksimetrialla, vaativat munuaisdialyysiä, vaativat vasopressoreita ja/tai vaikean maksan sinusoidaalisen ahtauman oireyhtymän.
18. Todistettu tai epäilty jatkuva systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja.

19. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

    Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava "negatiivinen" seerumin raskaustesti viikon sisällä ennen hoitoa. Ei-hedelmöityspotentiaali määritellään yhdeksi seuraavista:

    • i. Postmenopausaalinen yli 1 vuosi viimeisistä kuukautisista ja:
    • 1. Jos olet alle 65-vuotias, follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Jos olet ≥ 65 vuotta vanha eikä saa hormonikorvaushoitoa (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Jos olet ≥ 65-vuotias ja saa hormonikorvaushoitoa, FSH-vaatimusta ei sovelleta. Postmenopausaalisilla naisilla, jotka saavat hormonikorvaushoitoa, sallitaan, jos hormonikorvaushoito on ollut vakaa ≥ 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen/tutkimuslääkkeiden annostelua.
    • ii. Kirjallinen lääketieteellinen dokumentaatio sterilisoinnista (esim. kohdunpoisto, kaksoisooforektomia, molemminpuolinen salpingektomia) toimenpiteellä, joka on suoritettu ≥ 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen/tutkimuslääkkeiden annostelua.

    Huomautus: Munasoluligaatiota ei pidetä pysyvän steriloinnin muodona.

20. Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset olosuhteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista ja lisäävät merkittävästi haittatapahtumien riskiä tai ovat heikentäneet kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
21. Potilaat, joille on tehty allogeeninen kudos tai kiinteä elinsiirto. Aikaisempi T-soluhoito on sallittu
22. Biotiinin (eli B7-vitamiinin) tai lisäravinteiden käyttö, jotka sisältävät biotiinia enemmän kuin riittävä päivittäinen saanti 30 µg (NIH-ODS 2022; kohta 5.9.2.1).88 Huomautus: Potilaat, jotka siirtyvät suuresta annoksesta ≤30 annokseen µg/vrk ovat oikeutettuja tutkimukseen.
23. Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan mielestä voivat vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen.
24. Aktiivinen mahahaava tai gastriitti, aktiivinen divertikuliitti tai muu vakava maha-suolikanavan sairaus, johon liittyy ripuli viimeisten 2 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista, tai maha-suolikanavan sairaus, joka vaikuttaa suun kautta otetun lääkkeen imeytymiseen.
25. Potilaat, joilla on tiedossa soijaallergia.