Um estudo de 7HP349 oral (Alintegimod) em combinação com ipilimumabe seguido de monoterapia com nivolumabe

Critérios de inclusão e exclusão para a Fase 1b

Critério de inclusão

1. Pacientes adultos (18 anos ou mais)
2. O paciente tem um diagnóstico histologicamente confirmado de qualquer um dos seguintes tumores sólidos avançados: melanoma, mesotelioma pleural, carcinoma de células renais, câncer colorretal com reparo de alto MSI ou com deficiência de reparo incompatível, carcinoma hepatocelular e câncer de pulmão de células não pequenas sem EGFR ou anaplásico aberrações tumorais genômicas de linfoma quinase (ALK) ou tipos de tumor para os quais a combinação de ipilimumabe e nivolumabe foi aprovada. Os pacientes deveriam ter recebido e progredido seguindo pelo menos uma linha de tratamento Anti PD-1/Anti-PD-L1 antes da inscrição.
3. CAN > 1.000/µL sem uso de G-CSF, Hgb > 9 g/dL sem necessidade de transfusão de sangue por pelo menos 5 dias antes da linha de base pré-tratamento e contagem de plaquetas > 75.000/µL sem transfusões por pelo menos 5 dias antes da linha de base pré-tratamento .
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
5. Tem uma expectativa de vida de > 12 semanas.

6. Requisitos de função renal e hepática:

   • a. Função renal com eCrCL > 60 mL/min (Cockcroft-Gault modificado) ou eTFG > 60 mL/min/1,73 m2 (usando MDRD ou CKD-EPI ou equações similares).
   • b. Função hepática com ALT/AST ≤ 3 x LSN, bilirrubina total <1,5 x LSN (exceto para pacientes com Síndrome de Gilbert). Se os pacientes apresentarem metástases hepáticas, será permitido AST/ALT <5 x LSN.
7. Homens que recebem o medicamento experimental e são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar (WCBP) devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por 5 meias-vidas após a última dose do medicamento experimental ou Mulheres que não atendam a outros critérios de exclusão, que são WCBP deve tomar contracepção por um período mínimo de 3 meses antes do tratamento e continuar a contracepção durante o tratamento e por 5 meias-vidas após a última dose do medicamento experimental.
8. Todos os EAs de Grau 3 relacionados com terapêuticas anteriores regressaram ao Grau 1 ou foram resolvidos para os valores basais (isto inclui terapia apropriada no caso de disfunção tiroideia).
9. Todos os pacientes devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST aplicáveis.
10. Disposto a permitir que amostras de sangue sejam usadas para pesquisas.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem ter recebido terapia anticâncer ou radioterapia anterior nas 3 semanas e não devem ter sido submetidos a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento no protocolo. A radioterapia paliativa é permitida. Para moléculas pequenas (PM < 0,9 kDA), o período de eliminação é de 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que ocorrer primeiro.
2. Metástase cerebral ativa ou doença leptomeníngea. Pacientes com metástase cerebral tratada devem ter doença estável, evidenciada por imagens cerebrais de ressonância magnética por pelo menos 4 semanas, e o paciente deve ter estado sem esteróides por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. Episódios anteriores de toxicidade imunomediada ≥ Grau 3 (G3) que inclui colite G3, pneumonite G3, erupção cutânea G3, aumento de enzimas hepáticas G3 (com exceção de sintomas que, na opinião do investigador, não comprometerão a segurança dos pacientes no julgamento. Pacientes com EAs endocrinológicos estáveis ​​(por exemplo, hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipopituitarismo ou diabetes mellitus) são permitidos.

4. Toxicidade persistente do NCI CTCAE versão 5 Grau > 1 gravidade relacionada à terapia anterior.

   Nota: Neuropatia sensorial, hipotireoidismo ou alopecia de Grau ≤ 2 são aceitáveis. Outras toxicidades de Grau 2 de tratamentos anteriores que são controladas com medicamentos (por exemplo, diabetes ou hipertensão) são permitidas.

5. Administração simultânea de medicamentos ou alimentos que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo p450 3A (CYP3A) dentro de 2 semanas antes da intervenção do estudo. Alintegimod pode aumentar a exposição aos substratos do CYP3A4; considerar uma redução da dose de tais substratos e monitorar sinais de toxicidade de substratos sensíveis do CYP3A coadministrados (ver lista de inibidores fortes e medicamentos indutores nas tabelas da FDA). Uma alternativa é substituir esses agentes por medicamentos que não sejam metabolizados pelo CYP3A4, se for viável.

6. O paciente apresenta condições cardíacas como segue:

   • a) miocardite;
   • b) hipertensão não controlada (pressão arterial > 160/100) apesar da terapia ideal;
   • c) angina não controlada; arritmias ventriculares; insuficiência cardíaca congestiva (classe II ou superior da New York Heart Association);
   • d) cardiomiopatia prévia ou atual;
   • e) fibrilação atrial não controlada com frequência cardíaca > 100 batimentos por minuto (bpm); doença cardíaca isquêmica instável (infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do tratamento ou angina que requer uso de nitratos mais de uma vez por semana);
   • f) medicação concomitante com medicamentos sabidamente causadores de Torsades de Pointes;87
   • g) Correção do intervalo QT para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (média de 3 valores de QTcF no eletrocardiograma [ECG] de 12 derivações em triplicado) na triagem.
7. História conhecida de teste positivo para HIV ou teste positivo para hepatite B (positivo para HBsAg) ou hepatite C (RNA de HCV).
8. Malignidades concomitantes são permitidas se foram tratadas anteriormente, e todo o tratamento dessa malignidade foi concluído pelo menos 2 anos antes da inscrição e não existe evidência de doença, ou com acordo do Investigador Principal (PI), pacientes que têm uma malignidade concomitante que é clinicamente estável e não requer tratamento direcionado ao tumor são elegíveis para participar se o risco de malignidade anterior interferir nos desfechos de segurança ou eficácia for muito baixo, ou com concordância do PI, outras malignidades podem ser permitidas se o risco do anterior a malignidade que interfere nos desfechos de segurança ou eficácia é muito baixa. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente ou carcinoma in situ é permitido.
9. Homens que recebem o medicamento experimental e são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por 5 meias-vidas após a última dose do medicamento experimental ou Mulheres que não atendam a outros critérios de exclusão, que são WOCBP deve tomar contracepção por um período mínimo de 3 meses antes do tratamento e continuar a contracepção durante o tratamento e por 5 meias-vidas após a última dose do medicamento experimental.
10. O paciente tem doença médica grave e/ou não controlada concomitante que pode comprometer a participação no estudo (ou seja, diabetes não controlada, infecção grave que requer tratamento ativo, desnutrição grave, doença hepática ou renal crônica grave).

11. Uso de corticosteroides ou outros medicamentos imunossupressores, atuais ou nos 14 dias seguintes à administração de Alintegimod, com as seguintes exceções:

    • a) Corticosteróides tópicos, intranasais, inalatórios, oculares, intra-articulares;
    • b) Doses fisiológicas de corticosteróides de reposição (por exemplo, para insuficiência adrenal) não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
12. Pré-medicação com corticosteroides para infusão e/ou reações de hipersensibilidade.
13. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 28 dias após a primeira dose de Alintegimod.
14. Doença autoimune grave, a critério do investigador responsável pelo tratamento: pacientes com histórico de doença inflamatória intestinal grave ativa (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa) e doenças autoimunes, como artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico ou vasculite autoimune (por exemplo, Granulomatose de Wegener) estão excluídos da participação neste estudo
15. Ativa ou história de pneumonite (induzida por medicamentos), fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial (DPI) ou doença pulmonar que pode interferir na avaliação da pneumonite. História de pneumonite por radiação em um campo de radiação anterior é permitida.
16. Participação anterior em um estudo de qualquer agente investigacional dentro de 21 dias após a inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do tratamento do estudo, o que for menor.
17. O uso de ventilação mecânica ou saturação de O2 em repouso < 90% (em ar ambiente) por oximetria de pulso requer diálise renal, necessita de vasopressores e/ou síndrome de obstrução sinusoidal hepática grave.
18. Infecção sistêmica contínua comprovada ou suspeita que requer antibióticos intravenosos.

19. Mulheres grávidas ou amamentando.

    Nota: Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste sérico de gravidez "negativo" 1 semana antes do tratamento. O potencial não reprodutivo é definido como 1 dos seguintes:

    • eu. Pós-menopausa com > 1 ano desde a última menstruação e:
    • 1. Se < 65 anos, hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
    • 2. Se ≥ 65 anos e não estiver em terapia de reposição hormonal (TRH), FSH > 30 mUI/mL.
    • 3. Se ≥ 65 anos e em TRH, a exigência de FSH não é aplicável. Mulheres na pós-menopausa em uso de TRH serão permitidas se a TRH estiver estável por ≥ 6 meses antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo.
    • ii. Documentação médica escrita de esterilização (por exemplo, histerectomia, ooforectomia dupla, salpingectomia bilateral) com o procedimento realizado ≥ 6 meses antes da dosagem do(s) medicamento(s) do estudo.

    Nota: A laqueadura tubária não é considerada uma forma de esterilização permanente.

20. Doença psiquiátrica/circunstâncias sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo e aumentariam substancialmente o risco de eventos adversos ou comprometeriam a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
21. Pacientes que tiveram transplante alogênico de tecido ou órgão sólido. A terapia prévia com células T é permitida
22. Uso de biotina (ou seja, vitamina B7) ou suplementos contendo biotina superior à ingestão diária adequada de 30 µg (NIH-ODS 2022; Seção 5.9.2.1).88 Observação: Pacientes que mudam de uma dose alta para uma dose de ≤30 µg/dia são elegíveis para entrada no estudo.
23. Qualquer condição que na opinião do investigador possa comprometer a participação do paciente no estudo.
24. Úlcera péptica ativa ou gastrite, diverticulite ativa ou outra doença gastrointestinal grave associada à diarreia nos últimos 2 anos antes do início da terapia ou doença gastrointestinal que afeta a absorção oral do medicamento.
25. Pacientes com alergia conhecida à soja.