Исследование перорального 7HP349 (алинтегимода) в комбинации с ипилимумабом с последующей монотерапией ниволумабом

Критерии включения и исключения для фазы 1b

Критерии включения

1. Взрослые пациенты (возраст 18 лет и старше)
2. У пациента есть гистологически подтвержденный диагноз любой из следующих распространенных солидных опухолей: меланома, мезотелиома плевры, почечно-клеточная карцинома, колоректальный рак с высоким MSI или несоответствием репарации и дефицитом репарации, гепатоцеллюлярная карцинома и немелкоклеточный рак легкого без EGFR или анапластический рак. геномные опухолевые аберрации киназы лимфомы (ALK) или типы опухолей, для которых одобрена комбинация ипилимумаба и ниволумаба. До включения в исследование пациенты должны были получить хотя бы одну линию лечения анти-PD-1/анти-PD-L1 и добиться прогресса.
3. АНК > 1000/мкл без использования Г-КСФ, уровень гемоглобина > 9 г/дл без необходимости переливания крови в течение как минимум 5 дней до исходного уровня перед лечением и количество тромбоцитов > 75 000/мкл без переливания в течение как минимум 5 дней до исходного уровня перед лечением .
4. Состояние производительности ECOG 0 или 1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель.

6. Требования к функции почек и печени:

   • а. Функция почек либо при eCrCL > 60 мл/мин (модифицированная версия Кокрофта-Голта), либо при eGFR > 60 мл/мин/1,73. м2 (с использованием MDRD или CKD-EPI или аналогичных уравнений).
   • б. Функция печени: АЛТ/АСТ ≤ 3 x ВГН, общий билирубин < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера). Если у пациентов есть метастазы в печени, допускается уровень АСТ/АЛТ < 5 x ВГН.
7. Мужчины, получающие исследуемый препарат и ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста (WCBP), должны использовать контрацепцию во время лечения и в течение 5 периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата или Женщины, не соответствующие другим критериям исключения, которые WCBP должна принимать контрацепцию в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения и продолжать контрацепцию во время лечения и в течение 5 периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата.
8. Все НЯ 3-й степени тяжести, связанные с предыдущим лечением, вернулись к 1-й степени или разрешились до исходного уровня (это включает в себя соответствующую терапию в случае дисфункции щитовидной железы).
9. У всех пациентов должно быть измеримое заболевание по применимым критериям RECIST.
10. Готов разрешить использование образцов крови для исследований.

Критерий исключения:

1. Пациенты не должны ранее получать противораковую терапию или лучевую терапию в течение 3 недель и не должны подвергаться серьезному хирургическому вмешательству в течение 4 недель до начала лечения по протоколу. Разрешена паллиативная лучевая терапия. Для малых молекул (ММ < 0,9 кДа) период вымывания составляет 3 недели или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что наступит раньше.
2. Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальная болезнь. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны иметь стабильное заболевание, о чем свидетельствует МРТ головного мозга в течение как минимум 4 недель, и пациент должен прекратить прием стероидов в течение как минимум 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
3. Предыдущие эпизоды иммуноопосредованной токсичности ≥ 3 степени (G3), включающие колит G3, пневмонит G3, кожную сыпь G3, повышение активности печеночных ферментов G3 (за исключением симптомов, которые, по мнению исследователя, не поставят под угрозу безопасность пациентов). на суде. К участию допускаются пациенты со стабильными эндокринологическими НЯ (например, гипотиреозом, надпочечниковой недостаточностью, гипопитуитаризмом или сахарным диабетом).

4. Стойкая токсичность NCI CTCAE версии 5, степень тяжести > 1, связанная с предшествующей терапией.

   Примечание. Сенсорная нейропатия, гипотиреоз или алопеция степени ≤ 2 допустимы. Разрешены другие виды токсичности 2-й степени предшествующего лечения, контролируемые медикаментозно (например, диабет или гипертония).

5. Одновременный прием лекарств или продуктов питания, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома p450 3A (CYP3A), в течение 2 недель до вмешательства в исследование. Алинтегимод может увеличивать воздействие субстратов CYP3A4; Рассмотрите возможность снижения дозы таких субстратов и следите за признаками токсичности при одновременном применении чувствительных субстратов CYP3A (см. список сильных ингибиторов и препаратов-индукторов в таблицах FDA). Альтернативой является замена таких препаратов препаратами, которые не метаболизируются CYP3A4, если это вообще возможно.

6. У пациента наблюдаются следующие сердечно-сосудистые заболевания:

   • а) миокардит;
   • б) неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 160/100), несмотря на оптимальную терапию;
   • в) неконтролируемая стенокардия; желудочковые аритмии; застойная сердечная недостаточность (класс II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
   • г) предшествующая или текущая кардиомиопатия;
   • д) неконтролируемая мерцательная аритмия с частотой сердечных сокращений > 100 ударов в минуту (уд/мин); нестабильная ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала лечения или стенокардия, требующая применения нитратов более одного раза в неделю);
   • е) одновременный прием препаратов, которые, как известно, вызывают Torsades de Pointes;87
   • ж) Коррекция интервала QT для частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс (среднее значение из 3 значений QTcF на трехкратной электрокардиограмме в 12 отведениях [ЭКГ]) при скрининге.
7. Известная история положительного теста на ВИЧ или положительного теста на гепатит B (положительный на HBsAg) или гепатита C (РНК ВГС).
8. Сопутствующие злокачественные новообразования допускаются, если они ранее лечились, и все лечение этого злокачественного новообразования было завершено не менее чем за 2 года до включения в исследование и не существует никаких доказательств заболевания, или с согласия главного исследователя (PI) у пациентов, у которых есть сопутствующее злокачественное новообразование, которое клинически стабильны и не требуют лечения, направленного на опухоль, имеют право на участие, если риск предшествующего злокачественного новообразования, влияющего на конечные точки безопасности или эффективности, очень низок, или с согласия ИП другие злокачественные новообразования могут быть разрешены, если риск предыдущего злокачественные новообразования, влияющие на конечные точки безопасности или эффективности, очень низкие. Допускается адекватное лечение базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы или карциномы in situ.
9. Мужчины, получающие исследуемый препарат и ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста (WOCBP), должны использовать контрацепцию во время лечения и в течение 5 периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата или Женщины, не соответствующие иным критериям исключения, которые WOCBP должен принимать контрацепцию в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения и продолжать контрацепцию во время лечения и в течение 5 периодов полувыведения после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. У пациента имеется сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое может поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый диабет, тяжелая инфекция, требующая активного лечения, тяжелое недоедание, хроническое тяжелое заболевание печени или почек).

11. Использование кортикостероидов или других иммунодепрессантов в течение текущего или в течение 14 дней после приема Алинтегимода, за следующими исключениями:

    • а) местные, интраназальные, ингаляционные, глазные, внутрисуставные кортикостероиды;
    • б) Физиологические дозы заместительных кортикостероидов (например, при надпочечниковой недостаточности) не должны превышать 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
12. Премедикация кортикостероидами при инфузии и/или реакциях гиперчувствительности.
13. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней после первой дозы алинтегимода.
14. Серьезное аутоиммунное заболевание по усмотрению лечащего исследователя: пациенты с активным серьезным воспалительным заболеванием кишечника в анамнезе (включая болезнь Крона и язвенный колит) и аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз (склеродермия), системная красная волчанка или аутоиммунный васкулит. (например, гранулематоз Вегенера) исключены из участия в этом исследовании.
15. Активный или в анамнезе пневмонит (вызванный лекарствами), идиопатический легочный фиброз, интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или заболевание легких, которые могут помешать оценке пневмонита. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в предшествующем поле облучения.
16. Предыдущее участие в исследовании любого исследуемого агента в течение 21 дня с момента включения или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что наименьшее.
17. Использование искусственной вентиляции легких или достижение насыщения O2 в покое <90% (на воздухе помещения) по данным пульсоксиметрии требуют почечного диализа, применения вазопрессоров и/или синдрома тяжелой печеночной синусоидальной обструкции.
18. Доказанная или подозреваемая продолжающаяся системная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков.

19. Женщины, которые беременны или кормят грудью.

    Примечание. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны пройти «отрицательный» сывороточный тест на беременность в течение 1 недели до начала лечения. Недетородный потенциал определяется как одно из следующих состояний:

    • я. Постменопауза, с момента последней менструации прошло более 1 года и:
    • 1. Если возраст < 65 лет, уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 мМЕ/мл.
    • 2. Если возраст ≥ 65 лет и не проходит заместительную гормональную терапию (ЗГТ), уровень ФСГ > 30 мМЕ/мл.
    • 3. Если вам ≥ 65 лет и вы принимаете ЗГТ, требования ФСГ не применимы. Женщинам в постменопаузе будет разрешено принимать ЗГТ, если ЗГТ была стабильной в течение ≥ 6 месяцев до приема исследуемого препарата(ов).
    • ii. Письменная медицинская документация о стерилизации (например, гистерэктомии, двойной овариэктомии, двусторонней сальпингэктомии) с процедурой, выполненной за ≥ 6 месяцев до введения исследуемого препарата(ов).

    Примечание. Перевязка маточных труб не считается формой постоянной стерилизации.

20. Психиатрическое заболевание/социальные обстоятельства, которые могут ограничить соблюдение требований исследования и существенно повысить риск нежелательных явлений или поставить под угрозу возможность предоставления письменного информированного согласия.
21. Пациенты, перенесшие трансплантацию аллогенных тканей или твердых органов. Разрешена предварительная Т-клеточная терапия.
22. Использование биотина (т. е. витамина B7) или добавок, содержащих биотин в дозе, превышающей адекватную суточную дозу в 30 мкг (NIH-ODS 2022; раздел 5.9.2.1).88 Примечание: пациенты, которые переходят с высокой дозы на дозу ≤30 мкг/день имеют право на участие в исследовании.
23. Любое условие, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
24. Активная язвенная болезнь или гастрит, активный дивертикулит или другое серьезное желудочно-кишечное заболевание, связанное с диареей, в течение последних 2 лет до начала терапии, или заболевание желудочно-кишечного тракта, влияющее на всасывание препарата при пероральном приеме.
25. Пациенты с известной аллергией на сою.