En studie av oral 7HP349 (Alintegimod) i kombinasjon med Ipilimumab etterfulgt av Nivolumab monoterapi

Inkluderings- og eksklusjonskriterier for fase 1b

Inklusjonskriterier

1. Voksne pasienter (18 år eller eldre)
2. Pasienten har en histologisk bekreftet diagnose av noen av følgende avanserte solide svulster: melanom, pleural mesothelioma, nyrecellekarsinom, MSI-høy eller mismatch reparasjonsdefekt kolorektal kreft, hepatocellulært karsinom og ikke-småcellet lungekreft uten EGFR eller anaplastisk lymfom kinase (ALK) genomiske tumoravvik, eller tumortyper som kombinasjonen av ipilimumab og nivolumab er godkjent for. Pasienter bør ha mottatt og utviklet seg etter minst én linje med Anti PD-1/Anti-PD-L1 behandling før innrullering.
3. ANC > 1000/µL uten bruk av G-CSF, Hgb > 9 g/dL uten nødvendig blodtransfusjon i minst 5 dager før forbehandlingens baseline, og blodplateantall > 75 000/µL uten transfusjoner i minst 5 dager før forbehandlingens baseline .
4. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
5. Har en forventet levealder på > 12 uker.

6. Krav til nyre- og leverfunksjon:

   • en. Nyrefunksjon med enten en eCrCL > 60 mL/min (modifisert Cockcroft-Gault) eller eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 (ved bruk av MDRD eller CKD-EPI eller lignende ligninger).
   • b. Leverfunksjon med ALAT/ASAT ≤ 3 x ULN, total bilirubin < 1,5 x ULN (unntatt pasienter med Gilbert syndrom). Hvis pasienter har levermetastaser, vil ASAT/ALT < 5 x ULN tillates.
7. Menn som får undersøkelsesstoffet og er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder (WCBP) må bruke prevensjon under behandlingen og i 5 halveringstider etter siste dose av undersøkelsesstoffet eller Kvinner, som ellers ikke oppfyller andre eksklusjonskriterier, som er WCBP må være på prevensjon i minst 3 måneder før behandling og fortsette prevensjon under behandlingen og i 5 halveringstider etter siste dose av undersøkelseslegemidlet.
8. Alle grad 3 AE relatert til tidligere behandlinger har gått tilbake til grad 1 eller forsvunnet til baseline (dette inkluderer med passende behandling i tilfelle av skjoldbrusk dysfunksjon).
9. Alle pasienter må ha målbar sykdom etter gjeldende RECIST-kriterier.
10. Villig til å la blodprøver brukes til forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter må ikke ha mottatt kreftbehandling eller strålebehandling i løpet av de 3 ukene og må ikke ha gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før oppstart av behandling i henhold til protokoll. Palliativ strålebehandling er tillatt. For små molekyler (MW < 0,9 kDA) er utvaskingsperioden 3 uker eller 5 halveringstider, uansett hva som kommer først.
2. Aktiv hjernemetastase eller leptomeningeal sykdom. Pasienter med behandlet hjernemetastaser må ha stabil sykdom, dokumentert ved MR-hjerneavbildning i minst 4 uker, og pasienten må ha vært av steroider i minst 2 uker før første dose av studiemedikamentet.
3. Tidligere episoder med ≥ Grad 3 (G3) immunrelatert toksisitet som inkluderer G3 kolitt, G3 lungebetennelse, G3 hudutslett, G3 økning i leverenzymer (med unntak av symptomer som etter utforskerens mening ikke vil kompromittere pasientens sikkerhet på rettssaken. Pasienter med stabile endokrinologiske bivirkninger (f.eks. hypotyreose, binyrebarksvikt, hypopituitarisme eller diabetes mellitus) er tillatt.

4. Vedvarende toksisitet av NCI CTCAE versjon 5 Grad > 1 alvorlighetsgrad som er relatert til tidligere behandling.

   Merk: Sensorisk nevropati, hypotyreose eller alopecia av grad ≤ 2 er akseptable. Andre grad 2 toksisiteter av tidligere behandlinger som kontrolleres med medisiner (f.eks. diabetes eller hypertensjon) er tillatt.

5. Samtidig administrering av medisiner eller matvarer som er sterke hemmere eller indusere av cytokrom p450 3A (CYP3A) innen 2 uker før studieintervensjon. Alintegimod kan øke eksponeringen for CYP3A4-substrater; vurder en dosereduksjon av slike substrater og overvåk for tegn på toksisitet av samtidig administrerte sensitive CYP3A-substrater (se liste over sterke inhibitorer og indusermedisiner i FDA-tabeller). Et alternativ er å erstatte slike midler med legemidler som ikke metaboliseres CYP3A4 hvis det i det hele tatt er mulig.

6. Pasienten har hjertesykdommer som følger:

   • a) myokarditt;
   • b) ukontrollert hypertensjon (blodtrykk > 160/100) til tross for optimal terapi;
   • c) ukontrollert angina; ventrikulære arytmier; kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II eller høyere);
   • d) tidligere eller nåværende kardiomyopati;
   • e) ukontrollert atrieflimmer med hjertefrekvens > 100 slag per minutt (bpm); ustabil iskemisk hjertesykdom (myokardinfarkt innen 6 måneder før behandlingsstart eller angina som krever bruk av nitrater mer enn én gang i uken);
   • f) samtidig medisinering med legemidler kjent for å forårsake Torsades de Pointes;87
   • g) Korreksjon av QT-intervall for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms (gjennomsnitt fra 3 QTcF-verdier på tredobbelt 12-avlednings elektrokardiogram [EKG]) ved screening.
7. Kjent historie med en positiv test for HIV, eller positiv test for hepatitt B (positiv for HBsAg) eller hepatitt C (HCV RNA).
8. Samtidige maligniteter er tillatt hvis de tidligere ble behandlet, og all behandling av den maligniteten ble fullført minst 2 år før registrering og ingen bevis for sykdom eksisterer, eller etter avtale fra hovedetterforskeren (PI), pasienter som har en samtidig malignitet som er klinisk stabile og krever ikke tumorrettet behandling er kvalifisert til å delta hvis risikoen for at tidligere malignitet forstyrrer enten sikkerhets- eller effektendepunkter er svært lav, eller med samtykke fra PI, andre maligniteter kan tillates dersom risikoen for tidligere malignitet som forstyrrer enten sikkerhets- eller effektendepunkter er svært lav. Tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom eller karsinom in situ er tillatt.
9. Menn som får undersøkelsesstoffet og er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke prevensjon under behandlingen og i 5 halveringstider etter siste dose av undersøkelsesstoffet eller Kvinner, som ellers ikke oppfyller andre eksklusjonskriterier, som er WOCBP må være på prevensjon i minimum 3 måneder før behandling og fortsette prevensjon under behandlingen og i 5 halveringstider etter siste dose av undersøkelseslegemidlet.
10. Pasienten har samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk sykdom som kan kompromittere deltakelse i studien (dvs. ukontrollert diabetes, alvorlig infeksjon som krever aktiv behandling, alvorlig underernæring, kronisk alvorlig lever- eller nyresykdom).

11. Bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner, gjeldende eller innen 14 dager etter administrering av Alintegimod med følgende unntak:

    • a) Aktuelle, intranasale, inhalerte, okulære, intraartikulære kortikosteroider;
    • b) Fysiologiske doser av erstatningskortikosteroider (f.eks. ved binyrebarksvikt) skal ikke overstige 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende.
12. Kortikosteroidpremedisinering for infusjon og/eller overfølsomhetsreaksjoner.
13. Mottak av levende svekket vaksine innen 28 dager etter første dose av Alintegimod.
14. Alvorlig autoimmun sykdom etter den behandlende etterforskerens skjønn: pasienter med en historie med aktiv alvorlig inflammatorisk tarmsykdom (inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt) og autoimmune lidelser som revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythemato vaskulitt eller autoimmun sykdom. (f.eks. Wegeners granulomatose) er ekskludert fra deltakelse i denne studien
15. Aktiv eller tidligere pneumonitt (medikamentindusert), idiopatisk lungefibrose, interstitiell lungesykdom (ILD) eller lungesykdom som kan forstyrre vurderingen av pneumonitt. Anamnese med strålepneumonitt i et tidligere strålefelt er tillatt.
16. Tidligere deltakelse i en studie av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 21 dager etter registrering eller innen 5 halveringstider etter studiebehandlingen, avhengig av hva som er minst.
17. Bruk av mekanisk ventilasjon eller å ha en hvilende O2-metning < 90 % (på romluft) ved pulsoksymetri, krever nyredialyse, krever vasopressorer og/eller alvorlig sinusoidal hepatisk obstruksjonssyndrom.
18. Påvist eller mistenkt pågående systemisk infeksjon som krever IV-antibiotika.

19. Kvinner som er gravide eller ammer.

    Merk: Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en "negativ" serumgraviditetstest innen 1 uke før behandling. Ikke-fertilitet er definert som 1 av følgende:

    • Jeg. Postmenopausal med > 1 år siden siste menstruasjon og:
    • 1. Hvis < 65 år gammel, follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Hvis ≥ 65 år og ikke på hormonbehandling (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Hvis ≥ 65 år og på HRT, er FSH-kravet ikke aktuelt. Postmenopausale kvinner på HRT vil bli tillatt dersom HRT har vært stabil i ≥ 6 måneder før dosering av studiemedikament(er).
    • ii. Skriftlig medisinsk dokumentasjon på å bli sterilisert (f.eks. hysterektomi, dobbel ooforektomi, bilateral salpingektomi) med prosedyren utført ≥ 6 måneder før dosering av studiemedikament(er).

    Merk: Tuballigering regnes ikke som en form for permanent sterilisering.

20. Psykiatrisk sykdom/sosiale omstendigheter som vil begrense etterlevelse av studiekrav og vesentlig øke risikoen for uønskede hendelser eller har svekket evnen til å gi skriftlig informert samtykke.
21. Pasienter som har hatt allogent vev eller solid organtransplantasjon. Tidligere T-cellebehandling er tillatt
22. Bruk av biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskudd som inneholder biotin høyere enn det daglige tilstrekkelige inntaket på 30 µg (NIH-ODS 2022; avsnitt 5.9.2.1).88 Merk: Pasienter som bytter fra en høy dose til en dose på ≤30 µg/dag er kvalifisert for studieopptak.
23. Enhver tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens deltakelse i forsøket.
24. Aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktiv divertikulitt eller annen alvorlig gastrointestinal sykdom assosiert med diaré i løpet av de siste 2 årene før behandlingsstart eller GI-sykdom som påvirker oral legemiddelabsorpsjon.
25. Pasienter med kjent soyaallergi.