Badanie doustnego 7HP349 (Alintegimod) w skojarzeniu z ipilimumabem, a następnie niwolumabem w monoterapii

Kryteria włączenia i wyłączenia dla fazy 1b

Kryteria przyjęcia

1. Dorośli pacjenci (w wieku 18 lat i starsi)
2. U pacjenta potwierdzona histologicznie diagnoza któregokolwiek z następujących zaawansowanych guzów litych: czerniak, międzybłoniak opłucnej, rak nerkowokomórkowy, rak jelita grubego z wysokim poziomem MSI lub niedopasowaniem naprawy, rak wątrobowokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuc bez EGFR lub anaplastycznego aberracje genomowe kinazy chłoniaka (ALK) lub typy nowotworów, dla których zatwierdzono skojarzenie ipilimumabu z niwolumabem. Przed włączeniem do badania pacjenci powinni otrzymać co najmniej jedną linię leczenia anty-PD-1/anty-PD-L1 i uzyskać progresję po co najmniej jednej linii leczenia.
3. ANC > 1000/µl bez użycia G-CSF, Hgb > 9 g/dl bez konieczności transfuzji krwi przez co najmniej 5 dni przed wartością bazową przed leczeniem i liczba płytek krwi > 75 000/µl bez transfuzji przez co najmniej 5 dni przed wartością bazową przed leczeniem .
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
5. Ma oczekiwaną długość życia > 12 tygodni.

6. Wymagania dotyczące funkcji nerek i wątroby:

   • A. Czynność nerek z eCrCL > 60 ml/min (zmodyfikowany Cockcroft-Gault) lub eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 (przy użyciu MDRD, CKD-EPI lub podobnych równań).
   • B. Czynność wątroby z ALT/AST ≤ 3 x GGN, bilirubiną całkowitą < 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta). Jeśli u pacjentów występują przerzuty do wątroby, dozwolona będzie wartość AspAT/ALT < 5 x GGN.
7. Mężczyźni otrzymujący badany lek i pozostający w aktywności seksualnej z kobietami w wieku rozrodczym (WCBP) muszą stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce badanego leku lub Kobiety, które w inny sposób nie spełniają innych kryteriów wykluczenia, WCBP musi stosować antykoncepcję przez co najmniej 3 miesiące przed leczeniem i kontynuować antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce badanego leku.
8. Wszystkie działania niepożądane stopnia 3. związane z wcześniejszym leczeniem powróciły do ​​stopnia 1. lub ustąpiły do ​​stanu wyjściowego (dotyczy to również zastosowania odpowiedniego leczenia w przypadku dysfunkcji tarczycy).
9. U wszystkich pacjentów choroba musi być mierzalna według odpowiednich kryteriów RECIST.
10. Wyraża zgodę na wykorzystanie próbek krwi do badań.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci nie mogli otrzymać wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ani radioterapii w ciągu 3 tygodni i nie mogli przejść poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia zgodnie z protokołem. Dozwolona jest radioterapia paliatywna. W przypadku małych cząsteczek (MW < 0,9 kDA) okres wymywania wynosi 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
2. Aktywne przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu muszą mieć stabilną chorobę, potwierdzoną obrazowaniem MRI mózgu przez co najmniej 4 tygodnie, a pacjent musi nie przyjmować steroidów przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Wcześniejsze epizody toksyczności o podłożu immunologicznym ≥ 3. stopnia (G3), obejmujące zapalenie okrężnicy G3, zapalenie płuc G3, wysypkę skórną G3, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych G3 (z wyjątkiem objawów, które w opinii badacza nie będą zagrażać bezpieczeństwu pacjenta) na rozprawie. Dopuszczalni są pacjenci ze stabilnymi endokrynologicznymi zdarzeniami niepożądanymi (np. niedoczynnością tarczycy, niewydolnością nadnerczy, niedoczynnością przysadki lub cukrzycą).

4. Trwała toksyczność NCI CTCAE wersja 5, stopień > 1, związana z wcześniejszą terapią.

   Uwaga: Dopuszczalna jest neuropatia czuciowa, niedoczynność tarczycy lub łysienie stopnia ≤ 2. Dopuszczalne są inne toksyczności 2. stopnia wcześniejszego leczenia, kontrolowane lekami (np. cukrzyca lub nadciśnienie).

5. Jednoczesne podawanie leków lub pokarmów będących silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu p450 3A (CYP3A) w ciągu 2 tygodni przed interwencją w ramach badania. Alintegimod może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4; rozważyć zmniejszenie dawki takich substratów i monitorować objawy toksyczności jednocześnie podawanych wrażliwych substratów CYP3A (patrz lista silnych inhibitorów i leków indukujących w tabelach FDA). Alternatywą jest zastąpienie takich środków lekami, które nie są metabolizowane przez CYP3A4, jeśli jest to w ogóle możliwe.

6. Pacjent ma następujące schorzenia kardiologiczne:

   • a) zapalenie mięśnia sercowego;
   • b) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie > 160/100) pomimo optymalnego leczenia;
   • c) niekontrolowana dławica piersiowa; komorowe zaburzenia rytmu; zastoinowa niewydolność serca (klasa II lub wyższa według New York Heart Association);
   • d) wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia;
   • e) niekontrolowane migotanie przedsionków z częstością akcji serca > 100 uderzeń na minutę (bpm); niestabilna choroba niedokrwienna serca (zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lub dławica piersiowa wymagająca stosowania azotanów częściej niż raz w tygodniu);
   • f) jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że powodują torsades de pointes;87
   • g) Korekta odstępu QT dla częstości akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥ 470 ms (średnia z 3 wartości QTcF w trzykrotnym elektrokardiogramie 12-odprowadzeniowym [EKG]) w badaniu przesiewowym.
7. Znana historia dodatniego testu na obecność wirusa HIV lub dodatniego wyniku testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni na HBsAg) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV RNA).
8. Dopuszczalne jest występowanie współistniejących nowotworów złośliwych, jeśli były one wcześniej leczone, a całe leczenie tego nowotworu złośliwego zostało zakończone co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i nie istnieją żadne dowody na chorobę lub, za zgodą głównego badacza (PI), pacjenci ze współistniejącym nowotworem złośliwym, który jest stabilne klinicznie i nie wymaga leczenia ukierunkowanego na nowotwór, kwalifikują się do udziału w badaniu, jeśli ryzyko wcześniejszego nowotworu złośliwego wpływającego na punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności jest bardzo niskie lub za zgodą PI można dopuścić inne nowotwory złośliwe, jeśli ryzyko wcześniejszego stopień zaawansowania nowotworu zakłócający punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności jest bardzo niski. Dopuszcza się odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy, płaskonabłonkowy lub rak in situ.
9. Mężczyźni otrzymujący badany lek i pozostający w aktywności seksualnej z kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce badanego leku lub Kobiety, które w inny sposób nie spełniają innych kryteriów wykluczenia, WOCBP musi stosować antykoncepcję przez co najmniej 3 miesiące przed leczeniem i kontynuować antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce badanego leku.
10. U pacjenta współistnieje ciężka i/lub niekontrolowana choroba, która może utrudnić udział w badaniu (tj. niekontrolowana cukrzyca, ciężka infekcja wymagająca aktywnego leczenia, ciężkie niedożywienie, przewlekła ciężka choroba wątroby lub nerek).

11. Stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych obecnie lub w ciągu 14 dni od podania leku Alintegimod, z następującymi wyjątkami:

    • a) Kortykosteroidy podawane miejscowo, donosowo, wziewnie, do oka, dostawowo;
    • b) Fizjologiczne dawki kortykosteroidów zastępczych (np. w przypadku niewydolności nadnerczy) nie powinny przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
12. Premedykacja kortykosteroidami w przypadku reakcji na wlew i (lub) nadwrażliwości.
13. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki leku Alintegimod.
14. Poważna choroba autoimmunologiczna, według uznania badacza prowadzącego: pacjenci z aktywną, poważną chorobą zapalną jelit w wywiadzie (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) oraz chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina postępująca układowa (twardzina skóry), toczeń rumieniowaty układowy lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. ziarniniakowatość Wegenera) są wykluczeni z udziału w tym badaniu
15. Czynne zapalenie płuc lub zapalenie płuc (wywołane lekami), idiopatyczne zwłóknienie płuc, śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub choroba płuc, która może utrudniać ocenę zapalenia płuc. Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w poprzednim polu promieniowania.
16. Poprzedni udział w badaniu dowolnego badanego środka w ciągu 21 dni od włączenia do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
17. Stosowanie wentylacji mechanicznej lub spoczynkowe nasycenie O2 < 90% (w powietrzu pokojowym) mierzone pulsoksymetrią, wymagają dializy nerek, wymagają leków wazopresyjnych i/lub ciężkiego zespołu sinusoidalnej niedrożności wątroby.
18. Udowodnione lub podejrzewane trwające zakażenie ogólnoustrojowe wymagające antybiotyków dożylnych.

19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

    Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć „ujemny” test ciążowy w surowicy w ciągu 1 tygodnia przed leczeniem. Potencjał niezdolny do zajścia w ciążę definiuje się jako jeden z poniższych:

    • I. Okres pomenopauzalny, w którym od ostatniej miesiączki upłynęło > 1 rok oraz:
    • 1. Jeśli wiek < 65 lat, poziom hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Jeśli masz ≥ 65 lat i nie stosujesz hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Jeśli masz ≥ 65 lat i stosujesz HTZ, wymóg FSH nie ma zastosowania. Kobiety po menopauzie stosujące HTZ będą dopuszczone, jeśli HTZ będzie stabilna przez ≥ 6 miesięcy przed podaniem badanego leku(ów).
    • II. Pisemna dokumentacja medyczna dotycząca sterylizacji (np. histerektomii, podwójnego wycięcia jajników, obustronnej salpingektomii) z zabiegiem wykonanym ≥ 6 miesięcy przed podaniem badanego leku(ów).

    Uwaga: Podwiązanie jajowodów nie jest uważane za formę trwałej sterylizacji.

20. Choroba psychiczna/okoliczności społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania i znacznie zwiększają ryzyko zdarzeń niepożądanych lub utrudniają wyrażenie pisemnej świadomej zgody.
21. Pacjenci po przeszczepieniu tkanki allogenicznej lub narządu litego. Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia komórkami T
22. Stosowanie biotyny (tj. witaminy B7) lub suplementów zawierających biotynę w ilości większej niż odpowiednie dzienne spożycie wynoszące 30 µg (NIH-ODS 2022; sekcja 5.9.2.1).88 Uwaga: pacjenci, którzy przestawiają się z dużej dawki na dawkę ≤30 µg/dzień kwalifikują się do włączenia do badania.
23. Każdy stan, który w opinii badacza może utrudnić udział pacjenta w badaniu.
24. Czynna choroba wrzodowa żołądka lub zapalenie żołądka, czynne zapalenie uchyłków lub inna poważna choroba przewodu pokarmowego związana z biegunką w ciągu ostatnich 2 lat przed rozpoczęciem leczenia lub choroba przewodu pokarmowego wpływająca na wchłanianie leku doustnie.
25. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na soję.