Uno studio su 7HP349 orale (Alintegimod) in combinazione con ipilimumab seguito da nivolumab in monoterapia

Criteri di inclusione ed esclusione per la Fase 1b

Criterio di inclusione

1. Pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni)
2. Il paziente ha una diagnosi confermata istologicamente di uno qualsiasi dei seguenti tumori solidi avanzati: melanoma, mesotelioma pleurico, carcinoma a cellule renali, cancro colorettale con MSI elevato o con deficit di riparazione, carcinoma epatocellulare e cancro polmonare non a piccole cellule senza EGFR o anaplastico aberrazioni tumorali genomiche della linfoma chinasi (ALK) o tipi di tumore per i quali è stata approvata la combinazione di ipilimumab e nivolumab. I pazienti dovevano aver ricevuto e aver progredito dopo almeno una linea di trattamento Anti PD-1/Anti-PD-L1 prima dell'arruolamento.
3. ANC > 1.000/μL senza uso di G-CSF, Hgb > 9 g/dL senza trasfusioni di sangue necessarie per almeno 5 giorni prima del basale pretrattamento e conta piastrinica > 75.000/μL senza trasfusioni per almeno 5 giorni prima del basale pretrattamento .
4. Stato delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.
5. Ha un'aspettativa di vita > 12 settimane.

6. Requisiti di funzionalità renale ed epatica:

   • UN. Funzione renale con eCrCL > 60 mL/min (Cockcroft-Gault modificato) o eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 (utilizzando MDRD o CKD-EPI o equazioni simili).
   • B. Funzionalità epatica con ALT/AST ≤ 3 x ULN, bilirubina totale < 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert). Se i pazienti presentano metastasi epatiche, sarà consentito un valore AST/ALT < 5 x ULN.
7. Gli uomini che ricevono il farmaco sperimentale e sono sessualmente attivi con donne in età fertile (WCBP) devono usare contraccettivi durante il trattamento e per 5 emivite dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale o le donne, che non soddisfano altrimenti altri criteri di esclusione, che sono La WCBP deve essere contraccettiva per una durata minima di 3 mesi prima del trattamento e continuare la contraccezione durante il trattamento e per 5 emivite dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
8. Tutti gli eventi avversi di grado 3 correlati a terapie precedenti sono tornati al grado 1 o si sono risolti ai valori basali (questo include una terapia appropriata in caso di disfunzione tiroidea).
9. Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST applicabili.
10. Disposto a consentire l'utilizzo di campioni di sangue per la ricerca.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale o radioterapia nelle 3 settimane e non devono essere stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento previsto dal protocollo. È consentita la radioterapia palliativa. Per le piccole molecole (MW < 0,9 kDA), il periodo di washout è di 3 settimane o 5 emivite, a seconda di ciò che si verifica per primo.
2. Metastasi cerebrali attive o malattia leptomeningea. I pazienti con metastasi cerebrali trattate devono avere una malattia stabile, evidenziata dalla risonanza magnetica cerebrale per almeno 4 settimane, e il paziente deve essere stato senza steroidi per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Precedenti episodi di tossicità immuno-correlata di grado ≥ 3 (G3) che includono colite G3, polmonite G3, rash cutaneo G3, aumento G3 degli enzimi epatici (ad eccezione dei sintomi che, a giudizio dello sperimentatore, non comprometteranno la sicurezza dei pazienti sul processo. Sono ammessi i pazienti con eventi avversi endocrinologici stabili (ad esempio ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, ipopituitarismo o diabete mellito).

4. Tossicità persistente di gravità NCI CTCAE versione 5 Grado > 1 correlata alla terapia precedente.

   Nota: sono accettabili la neuropatia sensoriale, l'ipotiroidismo o l'alopecia di grado ≤ 2. Sono consentite altre tossicità di grado 2 derivanti da trattamenti precedenti controllati con farmaci (ad esempio diabete o ipertensione).

5. Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del citocromo p450 3A (CYP3A) entro 2 settimane prima dell'intervento nello studio. Alintegimod può aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4; considerare una riduzione della dose di tali substrati e monitorare i segni di tossicità dei substrati sensibili del CYP3A co-somministrati (vedere l'elenco dei farmaci inibitori e induttori potenti nelle tabelle FDA). Un’alternativa è sostituire tali agenti con farmaci che non vengono metabolizzati dal CYP3A4, se possibile.

6. Il paziente presenta le seguenti condizioni cardiache:

   • a) miocardite;
   • b) ipertensione non controllata (pressione arteriosa > 160/100) nonostante la terapia ottimale;
   • c) angina incontrollata; aritmie ventricolari; insufficienza cardiaca congestizia (classe II della New York Heart Association o superiore);
   • d) cardiomiopatia pregressa o attuale;
   • e) fibrillazione atriale non controllata con frequenza cardiaca > 100 battiti al minuto (bpm); cardiopatia ischemica instabile (infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento o angina che richiede l'uso di nitrati più di una volta alla settimana);
   • f) terapia concomitante con farmaci noti per causare torsioni di punta;87
   • g) Correzione dell'intervallo QT per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (media di 3 valori QTcF sull'elettrocardiogramma [ECG] in triplicato a 12 derivazioni) allo screening.
7. Anamnesi nota di test positivo per l'HIV o test positivo per l'epatite B (positivo per HBsAg) o epatite C (HCV RNA).
8. Sono ammessi tumori maligni concomitanti se sono stati precedentemente trattati e tutti i trattamenti per tale tumore maligno sono stati completati almeno 2 anni prima dell'arruolamento e non esiste evidenza di malattia, o con l'accordo del ricercatore principale (PI), pazienti che hanno un tumore maligno concomitante che è clinicamente stabile e non richiede un trattamento mirato al tumore sono idonei a partecipare se il rischio che il precedente tumore maligno interferisca con gli endpoint di sicurezza o di efficacia è molto basso, o con l'accordo del PI, altri tumori maligni possono essere ammessi se il rischio del precedente tumore maligno la presenza di tumori maligni che interferiscono con gli endpoint di sicurezza o di efficacia è molto bassa. È consentito il carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato o il carcinoma in situ.
9. Gli uomini che ricevono il farmaco sperimentale e sono sessualmente attivi con donne in età fertile (WOCBP) devono usare contraccettivi durante il trattamento e per 5 emivite dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale o le donne, che non soddisfano altrimenti altri criteri di esclusione, che sono Le WOCBP devono essere contraccettive per una durata minima di 3 mesi prima del trattamento e continuare la contraccezione durante il trattamento e per 5 emivite dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
10. Il paziente ha una malattia medica grave e/o non controllata concomitante che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio (ad esempio, diabete non controllato, infezione grave che richiede un trattamento attivo, malnutrizione grave, malattia epatica o renale grave cronica).

11. Uso di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori, in corso o entro 14 giorni dalla somministrazione di Alintegimod con le seguenti eccezioni:

    • a) Corticosteroidi topici, intranasali, inalatori, oculari, intrarticolari;
    • b) Le dosi fisiologiche di corticosteroidi sostitutivi (ad esempio per l'insufficienza surrenalica) non devono superare i 10 mg/die di prednisone o equivalente.
12. Premedicazione con corticosteroidi per infusione e/o reazioni di ipersensibilità.
13. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dalla prima dose di Alintegimod.
14. Malattia autoimmune grave a discrezione dello sperimentatore curante: pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale grave attiva (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) e disturbi autoimmuni come l'artrite reumatoide, la sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia), il lupus eritematoso sistemico o la vasculite autoimmune (ad es. Granulomatosi di Wegener) sono esclusi dalla partecipazione a questo studio
15. Polmonite attiva o pregressa (indotta da farmaci), fibrosi polmonare idiopatica, malattia polmonare interstiziale (ILD) o malattia polmonare che può interferire con la valutazione della polmonite. È consentita una storia di polmonite da radiazioni in un precedente campo di radiazioni.
16. Precedente partecipazione a uno studio su qualsiasi agente sperimentale entro 21 giorni dall'arruolamento o entro 5 emivite del trattamento in studio, a seconda di quale sia il minimo.
17. Uso di ventilazione meccanica o saturazione di O2 a riposo < 90% (in aria ambiente) mediante pulsossimetria, richiedono dialisi renale, richiedono vasopressori e/o sindrome da ostruzione sinusoidale epatica grave.
18. Infezione sistemica in corso accertata o sospetta che richiede antibiotici per via endovenosa.

19. Donne in gravidanza o in allattamento.

    Nota: le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero "negativo" entro 1 settimana prima del trattamento. Il potenziale non fertile è definito come 1 dei seguenti:

    • io. In postmenopausa con > 1 anno dall'ultima mestruazione e:
    • 1. Se < 65 anni, ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL.
    • 2. Se ≥ 65 anni e non in terapia ormonale sostitutiva (HRT), FSH > 30 mIU/mL.
    • 3. Se ≥ 65 anni e in terapia ormonale sostitutiva, il requisito dell'FSH non è applicabile. Le donne in postmenopausa in terapia ormonale sostitutiva saranno ammesse se la HRT è rimasta stabile per ≥ 6 mesi prima della somministrazione del/i farmaco/i in studio.
    • ii. Documentazione medica scritta attestante la sterilizzazione (ad es. isterectomia, doppia ovariectomia, salpingectomia bilaterale) con la procedura eseguita ≥ 6 mesi prima della somministrazione del/dei farmaco/i in studio.

    Nota: la legatura delle tube non è considerata una forma di sterilizzazione permanente.

20. Malattia psichiatrica/circostanze sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio e aumenterebbero sostanzialmente il rischio di eventi avversi o comprometterebbero la capacità di fornire il consenso informato scritto.
21. Pazienti che hanno subito un trapianto di tessuto allogenico o di organo solido. È consentita una precedente terapia con cellule T
22. Uso di biotina (ad esempio vitamina B7) o integratori contenenti biotina in quantità superiore all'assunzione giornaliera adeguata di 30 µg (NIH-ODS 2022; Sezione 5.9.2.1).88 Nota: pazienti che passano da una dose elevata a una dose ≤30 µg/giorno sono idonei per l'ingresso nello studio.
23. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
24. Ulcera peptica attiva o gastrite, diverticolite attiva o altra grave malattia gastrointestinale associata a diarrea negli ultimi 2 anni prima dell'inizio della terapia o malattia gastrointestinale che influisce sull'assorbimento del farmaco orale.
25. Pazienti con nota allergia alla soia.