Studie perorálního 7HP349 (Alintegimod) v kombinaci s ipilimumabem s následnou monoterapií nivolumabem

Kritéria zahrnutí a vyloučení pro fázi 1b

Kritéria pro zařazení

1. Dospělí pacienti (ve věku 18 let nebo starší)
2. Pacient má histologicky potvrzenou diagnózu některého z následujících pokročilých solidních nádorů: melanom, mezoteliom pohrudnice, renální buněčný karcinom, kolorektální karcinom s vysokou nebo chybnou opravou s nedostatkem MSI, hepatocelulární karcinom a nemalobuněčný karcinom plic bez EGFR nebo anaplastický genomové nádorové aberace lymfom kinázy (ALK) nebo typy nádorů, pro které byla schválena kombinace ipilimumabu a nivolumabu. Pacienti by měli před zařazením podstoupit alespoň jednu linii léčby Anti PD-1/Anti-PD-L1 a progresi po ní.
3. ANC > 1000/µl bez použití G-CSF, Hgb > 9 g/dl bez požadované krevní transfuze po dobu alespoň 5 dnů před výchozí hodnotou před léčbou a počet krevních destiček > 75 000/µl bez transfuze po dobu alespoň 5 dnů před výchozí hodnotou před léčbou .
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
5. Má očekávanou délku života > 12 týdnů.

6. Požadavky na funkci ledvin a jater:

   • A. Renální funkce buď s eCrCL > 60 ml/min (modifikovaný Cockcroft-Gault) nebo eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 (pomocí MDRD nebo CKD-EPI nebo podobných rovnic).
   • b. Jaterní funkce s ALT/AST ≤ 3 x ULN, celkový bilirubin < 1,5 x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem). Pokud mají pacienti metastázy v játrech, bude povolena AST/ALT < 5 x ULN.
7. Muži užívající hodnocený lék a jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku (WCBP) musí během léčby a 5 poločasů po poslední dávce hodnoceného léku používat antikoncepci nebo ženy, které jinak nesplňují jiná vylučovací kritéria, které jsou WCBP musí užívat antikoncepci minimálně 3 měsíce před léčbou a pokračovat v antikoncepci během léčby a 5 poločasů po poslední dávce hodnoceného léku.
8. Všechny nežádoucí účinky 3. stupně související s předchozími terapiemi se vrátily na 1. stupeň nebo vymizely na výchozí hodnotu (to zahrnuje vhodnou terapii v případě dysfunkce štítné žlázy).
9. Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle příslušných kritérií RECIST.
10. Ochotný umožnit použití vzorků krve pro výzkum.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesmějí podstoupit předchozí protinádorovou terapii nebo radiační terapii během 3 týdnů a nesmějí podstoupit větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby podle protokolu. Paliativní radiační terapie je povolena. U malých molekul (MW < 0,9 kDA) je vymývací období 3 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co nastane dříve.
2. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Pacienti s léčenými metastázami v mozku musí mít stabilní onemocnění, prokázané zobrazením mozku MRI po dobu alespoň 4 týdnů, a pacient musí být bez steroidů alespoň 2 týdny před první dávkou studovaného léku.
3. Předchozí epizody imunitně podmíněné toxicity ≥ 3. stupně (G3), která zahrnuje kolitidu G3, pneumonitidu G3, kožní vyrážku G3, zvýšení jaterních enzymů G3 (s výjimkou příznaků, které podle názoru zkoušejícího neohrozí bezpečnost pacientů na soudu. Pacienti se stabilními endokrinologickými AE (např. hypotyreóza, adrenální insuficience, hypopituitarismus nebo diabetes mellitus) jsou povoleni.

4. Přetrvávající toxicita NCI CTCAE verze 5 stupně > 1 závažnosti, která souvisí s předchozí léčbou.

   Poznámka: Senzorická neuropatie, hypotyreóza nebo alopecie stupně ≤ 2 jsou přijatelné. Jiné toxicity 2. stupně předchozí léčby, které jsou kontrolovány medikací (např. diabetes nebo hypertenze), jsou povoleny.

5. Současné podávání léků nebo potravin, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu p450 3A (CYP3A) během 2 týdnů před intervencí ve studii. Alintegimod může zvýšit expozici substrátům CYP3A4; zvážit snížení dávky takových substrátů a sledovat známky toxicity současně podávaných citlivých substrátů CYP3A (viz seznam silných inhibitorů a induktorů v tabulkách FDA). Alternativou je nahradit takové látky léky, které nejsou metabolizovány CYP3A4, pokud je to vůbec možné.

6. Pacient má následující srdeční onemocnění:

   • a) myokarditida;
   • b) nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 160/100) navzdory optimální terapii;
   • c) nekontrolovaná angina pectoris; ventrikulární arytmie; městnavé srdeční selhání (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší);
   • d) předchozí nebo současná kardiomyopatie;
   • e) nekontrolovaná fibrilace síní se srdeční frekvencí > 100 tepů za minutu (bpm); nestabilní ischemická choroba srdeční (infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby nebo angina pectoris vyžadující užívání nitrátů více než jednou týdně);
   • f) souběžná medikace s léky, o kterých je známo, že způsobují Torsades de Pointes;87
   • g) Korekce QT intervalu pro srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 470 ms (průměr ze 3 hodnot QTcF na trojitém 12svodovém elektrokardiogramu [EKG]) při screeningu.
7. Známá anamnéza pozitivního testu na HIV nebo pozitivního testu na hepatitidu B (pozitivní na HBsAg) nebo hepatitidu C (HCV RNA).
8. Souběžné zhoubné nádory jsou povoleny, pokud byly dříve léčeny a veškerá léčba tohoto zhoubného nádoru byla dokončena alespoň 2 roky před zařazením a neexistují žádné známky onemocnění, nebo se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI), pacientů, kteří mají souběžnou malignitu, která je klinicky stabilní a nevyžaduje léčbu cílenou na nádor, jsou způsobilí k účasti, pokud je riziko předchozího zhoubného nádoru interferujícího s cílovými parametry bezpečnosti nebo účinnosti velmi nízké, nebo se souhlasem PI mohou být povoleny jiné malignity, pokud riziko předchozího onemocnění malignita zasahující do koncových bodů bezpečnosti nebo účinnosti je velmi nízká. Je povolen adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom nebo karcinom in situ.
9. Muži užívající hodnocený lék a jsou sexuálně aktivní se ženami ve fertilním věku (WOCBP) musí během léčby a 5 poločasů po poslední dávce hodnoceného léku používat antikoncepci nebo ženy, které jinak nesplňují jiná vylučovací kritéria, které jsou WOCBP musí užívat antikoncepci minimálně 3 měsíce před léčbou a pokračovat v antikoncepci během léčby a 5 poločasů po poslední dávce hodnoceného léku.
10. Pacient má souběžné závažné a/nebo nekontrolované onemocnění, které by mohlo ohrozit účast ve studii (tj. nekontrolovaný diabetes, závažná infekce vyžadující aktivní léčbu, závažná podvýživa, chronické závažné onemocnění jater nebo ledvin).

11. Užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků, aktuálně nebo do 14 dnů po podání Alintegimodu s následujícími výjimkami:

    • a) Lokální, intranazální, inhalační, oční, intraartikulární kortikosteroidy;
    • b) Fyziologické dávky substitučních kortikosteroidů (např. pro adrenální insuficienci) nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
12. Premedikace kortikosteroidy pro reakce na infuzi a/nebo hypersenzitivní reakce.
13. Obdržení živé atenuované vakcíny do 28 dnů od první dávky Alintegimodu.
14. Závažné autoimunitní onemocnění podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího: pacienti s anamnézou aktivního závažného zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) a autoimunitními poruchami, jako je revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza (sklerodermie), systémový lupus erythematodes nebo autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza) jsou vyloučeni z účasti v této studii
15. Aktivní pneumonitida (indukovaná léky), idiopatická plicní fibróza, intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo plicní onemocnění, které může interferovat s hodnocením pneumonitidy, nebo v anamnéze. Anamnéza radiační pneumonitidy v předchozím radiačním poli je povolena.
16. Předchozí účast ve studii jakékoli zkoumané látky do 21 dnů od zařazení nebo do 5 poločasů studie léčby, podle toho, co je kratší.
17. Použití mechanické ventilace nebo klidová saturace O2 < 90 % (na vzduchu v místnosti) pomocí pulzní oxymetrie vyžaduje renální dialýzu, vyžaduje vazopresory a/nebo těžký syndrom jaterní sinusoidy.
18. Prokázaná nebo suspektní probíhající systémová infekce vyžadující IV antibiotika.

19. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

    Poznámka: Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít "negativní" těhotenský test v séru do 1 týdne před léčbou. Neplodnost je definována jako 1 z následujících:

    • i. Postmenopauza s > 1 rokem od poslední menstruace a:
    • 1. Pokud je < 65 let, folikuly stimulující hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Pokud je vám ≥ 65 let a nejste na hormonální substituční terapii (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Pokud je ≥ 65 let a užíváte HRT, požadavek na FSH se nevztahuje. Ženám po menopauze bude HRT povolena, pokud byla HRT stabilní po dobu ≥ 6 měsíců před podáním studovaného léku (léků).
    • ii. Písemná lékařská dokumentace o sterilizaci (např. hysterektomie, dvojitá ooforektomie, bilaterální salpingektomie) s postupem provedeným ≥ 6 měsíců před podáním dávky studovaného léku (léků).

    Poznámka: Podvázání vejcovodů se nepovažuje za formu trvalé sterilizace.

20. Psychiatrické onemocnění/sociální okolnosti, které by omezovaly shodu s požadavky studie a podstatně zvyšovaly riziko nežádoucích příhod nebo omezovaly schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
21. Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci tkání nebo pevných orgánů. Předchozí terapie T buňkami je povolena
22. Užívání biotinu (tj. vitamínu B7) nebo doplňků obsahujících biotin vyšší než denní adekvátní příjem 30 µg (NIH-ODS 2022; část 5.9.2.1).88 Poznámka: Pacienti, kteří přecházejí z vysoké dávky na dávku ≤30 µg/den jsou způsobilé pro vstup do studie.
23. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího může ohrozit účast pacienta ve studii.
24. Aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní divertikulitida nebo jiné závažné gastrointestinální onemocnění spojené s průjmem během posledních 2 let před zahájením léčby nebo onemocnění GI, které ovlivňuje perorální absorpci léku.
25. Pacienti se známou alergií na sóju.