Un estudio de 7HP349 oral (Alintegimod) en combinación con ipilimumab seguido de monoterapia con nivolumab

Criterios de inclusión y exclusión para la Fase 1b

Criterios de inclusión

1. Pacientes adultos (de 18 años o más)
2. El paciente tiene un diagnóstico histológicamente confirmado de cualquiera de los siguientes tumores sólidos avanzados: melanoma, mesotelioma pleural, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal con MSI alto o con reparación deficiente de desajustes, carcinoma hepatocelular y cáncer de pulmón de células no pequeñas sin EGFR o anaplásico. aberraciones tumorales genómicas del linfoma quinasa (ALK), o tipos de tumores para los cuales se ha aprobado la combinación de ipilimumab y nivolumab. Los pacientes deberían haber recibido y progresado siguiendo al menos una línea de tratamiento Anti PD-1/Anti-PD-L1 antes de la inscripción.
3. RAN > 1000/μL sin uso de G-CSF, Hgb > 9 g/dL sin necesidad de transfusión de sangre durante al menos 5 días antes del inicio del pretratamiento y recuento de plaquetas > 75 000/μL sin transfusiones durante al menos 5 días antes del inicio del pretratamiento .
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Tiene una esperanza de vida de > 12 semanas.

6. Requisitos de función renal y hepática:

   • a. Función renal con eCrCL > 60 ml/min (Cockcroft-Gault modificado) o eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 (usando MDRD o CKD-EPI o ecuaciones similares).
   • b. Función hepática con ALT/AST ≤ 3 x LSN, bilirrubina total <1,5 x LSN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert). Si los pacientes tienen metástasis hepáticas, se permitirá AST/ALT <5 x LSN.
7. Los hombres que reciben el medicamento en investigación y son sexualmente activos con mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 5 semividas después de la última dosis del medicamento en investigación o las mujeres que no cumplan otros criterios de exclusión y que sean WCBP debe tomar anticonceptivos durante un mínimo de 3 meses antes del tratamiento y continuar con la anticoncepción durante el tratamiento y durante 5 semividas después de la última dosis del fármaco en investigación.
8. Todos los AA de Grado 3 relacionados con terapias anteriores han regresado al Grado 1 o se han resuelto al valor inicial (esto incluye con la terapia adecuada en el caso de disfunción tiroidea).
9. Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST aplicables.
10. Dispuesto a permitir que se utilicen muestras de sangre para investigaciones.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben haber recibido terapia anticancerígena o radioterapia previa dentro de las 3 semanas y no deben haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento según el protocolo. Se permite la radioterapia paliativa. Para moléculas pequeñas (MW < 0,9 kDA), el período de lavado es de 3 semanas o 5 vidas medias, lo que ocurra primero.
2. Metástasis cerebral activa o enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebral tratada deben tener una enfermedad estable, evidenciada mediante imágenes cerebrales por resonancia magnética durante al menos 4 semanas, y el paciente debe haber estado sin esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3. Episodios previos de toxicidad relacionada con el sistema inmunológico ≥ Grado 3 (G3) que incluye colitis G3, neumonitis G3, erupción cutánea G3, aumento de las enzimas hepáticas G3 (con la excepción de síntomas que, en opinión del investigador, no comprometerán la seguridad de los pacientes). en el juicio. Se permiten pacientes con EA endocrinológicos estables (p. ej., hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo o diabetes mellitus).

4. Toxicidad persistente de NCI CTCAE versión 5 Grado > 1 de gravedad relacionada con el tratamiento previo.

   Nota: Se aceptan neuropatía sensorial, hipotiroidismo o alopecia de grado ≤ 2. Se permiten otras toxicidades de Grado 2 de tratamientos anteriores que se controlan con medicamentos (por ejemplo, diabetes o hipertensión).

5. Administración concurrente de medicamentos o alimentos que sean inhibidores o inductores potentes del citocromo p450 3A (CYP3A) dentro de las 2 semanas anteriores a la intervención del estudio. Alentegimod puede aumentar la exposición a los sustratos de CYP3A4; considere una reducción de la dosis de dichos sustratos y controle los signos de toxicidad de los sustratos sensibles de CYP3A coadministrados (consulte la lista de inhibidores potentes y fármacos inductores en las tablas de la FDA). Una alternativa es reemplazar dichos agentes con medicamentos que no se metabolizan por CYP3A4, si es posible.

6. El paciente tiene condiciones cardíacas de la siguiente manera:

   • a) miocarditis;
   • b) hipertensión no controlada (presión arterial > 160/100) a pesar del tratamiento óptimo;
   • c) angina incontrolada; arritmias ventriculares; insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II de la New York Heart Association o superior);
   • d) miocardiopatía previa o actual;
   • e) fibrilación auricular no controlada con frecuencia cardíaca > 100 latidos por minuto (lpm); cardiopatía isquémica inestable (infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento o angina que requiere el uso de nitratos más de una vez por semana);
   • f) medicación concomitante con fármacos que se sabe causan Torsades de Pointes;87
   • g) Corrección del intervalo QT para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (promedio de 3 valores de QTcF en el electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones triplicado) en el momento de la selección.
7. Historia conocida de una prueba positiva para VIH o prueba positiva para hepatitis B (positiva para HBsAg) o hepatitis C (ARN del VHC).
8. Se permiten neoplasias malignas concurrentes si fueron tratadas previamente y todo el tratamiento de esa neoplasia maligna se completó al menos 2 años antes de la inscripción y no existe evidencia de enfermedad, o con el acuerdo del Investigador Principal (IP), pacientes que tienen una neoplasia maligna concurrente que es clínicamente estable y no requiere tratamiento dirigido al tumor son elegibles para participar si el riesgo de que la neoplasia maligna previa interfiera con los criterios de valoración de seguridad o eficacia es muy bajo, o con el acuerdo del IP, se pueden permitir otras neoplasias malignas si el riesgo de la neoplasia maligna previa la incidencia de malignidad en los criterios de valoración de seguridad o eficacia es muy baja. Se permite el carcinoma de células basales o escamosas o el carcinoma in situ adecuadamente tratado.
9. Los hombres que reciben el medicamento en investigación y son sexualmente activos con mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante 5 semividas después de la última dosis del medicamento en investigación o las mujeres que no cumplan otros criterios de exclusión y que sean WOCBP debe estar tomando anticonceptivos durante un mínimo de 3 meses antes del tratamiento y continuar con la anticoncepción durante el tratamiento y durante 5 semividas después de la última dosis del fármaco en investigación.
10. El paciente tiene una enfermedad médica grave y/o no controlada concurrente que podría comprometer la participación en el estudio (es decir, diabetes no controlada, infección grave que requiere tratamiento activo, desnutrición grave, enfermedad hepática o renal crónica grave).

11. Uso de corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores, actuales o dentro de los 14 días posteriores a la administración de Alentegimod con las siguientes excepciones:

    • a) Corticosteroides tópicos, intranasales, inhalados, oculares, intraarticulares;
    • b) Las dosis fisiológicas de corticosteroides de reemplazo (por ejemplo, para la insuficiencia suprarrenal) no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o equivalente.
12. Premedicación con corticosteroides para infusión y/o reacciones de hipersensibilidad.
13. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de Alentegimod.
14. Enfermedad autoinmune grave a criterio del investigador tratante: pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal grave activa (incluida la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y trastornos autoinmunes como artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva (esclerodermia), lupus eritematoso sistémico o vasculitis autoinmune. (p. ej., granulomatosis de Wegener) están excluidos de la participación en este estudio.
15. neumonitis activa o con antecedentes (inducida por fármacos), fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o enfermedad pulmonar que pueda interferir con la evaluación de la neumonitis. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en un campo de radiación previo.
16. Participación previa en un estudio de cualquier agente en investigación dentro de los 21 días posteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias posteriores al tratamiento del estudio, lo que sea menor.
17. El uso de ventilación mecánica o tener una saturación de O2 en reposo <90% (en aire ambiente) mediante oximetría de pulso, requiere diálisis renal, requiere vasopresores y/o síndrome de obstrucción sinusoidal hepática grave.
18. Infección sistémica en curso comprobada o sospechada que requiere antibióticos por vía intravenosa.

19. Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.

    Nota: Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero "negativa" dentro de la semana anterior al tratamiento. El potencial no fértil se define como uno de los siguientes:

    • i. Posmenopáusica con > 1 año desde la última menstruación y:
    • 1. Si < 65 años, hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
    • 2. Si tiene ≥ 65 años y no recibe terapia de reemplazo hormonal (TRH), FSH> 30 mUI/mL.
    • 3. Si tiene ≥ 65 años y recibe TRH, el requisito de FSH no es aplicable. Se permitirá la TRH en mujeres posmenopáusicas si la TRH se ha mantenido estable durante ≥ 6 meses antes de la dosificación de los fármacos del estudio.
    • ii. Documentación médica escrita que demuestre haber sido esterilizado (p. ej., histerectomía, ooforectomía doble, salpingectomía bilateral) con el procedimiento realizado ≥ 6 meses antes de la dosificación de los medicamentos del estudio.

    Nota: La ligadura de trompas no se considera una forma de esterilización permanente.

20. Enfermedad psiquiátrica/circunstancias sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio y aumentarían sustancialmente el riesgo de eventos adversos o habrían comprometido la capacidad de proporcionar consentimiento informado por escrito.
21. Pacientes que han tenido un alotrasplante de tejido u órgano sólido. Se permite la terapia previa con células T
22. Uso de biotina (es decir, vitamina B7) o suplementos que contengan biotina por encima de la ingesta diaria adecuada de 30 µg (NIH-ODS 2022; Sección 5.9.2.1).88 Nota: Pacientes que cambian de una dosis alta a una dosis de ≤30 µg/día son elegibles para ingresar al estudio.
23. Cualquier condición que a juicio del investigador pueda comprometer la participación del paciente en el ensayo.
24. Úlcera péptica activa o gastritis, diverticulitis activa u otra enfermedad gastrointestinal grave asociada con diarrea en los últimos 2 años antes del inicio del tratamiento o enfermedad gastrointestinal que afecte la absorción del fármaco por vía oral.
25. Pacientes con alergia conocida a la soja.