En undersøgelse af oral 7HP349 (Alintegimod) i kombination med Ipilimumab efterfulgt af Nivolumab monoterapi

Inklusions- og eksklusionskriterier for fase 1b

Inklusionskriterier

1. Voksne patienter (18 år eller ældre)
2. Patienten har en histologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende fremskredne solide tumorer: melanom, pleural lungehindekræft, nyrecellekarcinom, MSI-høj eller mismatch reparationsmanglende kolorektal cancer, hepatocellulært karcinom og ikke-småcellet lungekræft uden EGFR eller anaplastisk lymfom kinase (ALK) genomiske tumorafvigelser eller tumortyper, hvor kombinationen af ​​ipilimumab og nivolumab er godkendt. Patienter bør have modtaget og udviklet sig efter mindst én linje af Anti PD-1/Anti-PD-L1 behandling før indskrivning.
3. ANC > 1000/µL uden brug af G-CSF, Hgb > 9 g/dL uden nødvendig blodtransfusion i mindst 5 dage før forbehandlingens baseline, og trombocyttal > 75.000/µL uden transfusioner i mindst 5 dage før forbehandlingens baseline .
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
5. Har en forventet levetid på > 12 uger.

6. Krav til nyre- og leverfunktion:

   • en. Nyrefunktion med enten en eCrCL > 60 mL/min (modificeret Cockcroft-Gault) eller eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 (ved hjælp af MDRD eller CKD-EPI eller lignende ligninger).
   • b. Leverfunktion med ALAT/ASAT ≤ 3 x ULN, total bilirubin < 1,5 x ULN (undtagen for patienter med Gilbert syndrom). Hvis patienter har levermetastaser, vil ASAT/ALT < 5 x ULN være tilladt.
7. Mænd, der får forsøgslægemidlet og er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder (WCBP), skal bruge prævention under behandlingen og i 5 halveringstider efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet eller Kvinder, der ikke i øvrigt opfylder andre eksklusionskriterier, som er WCBP skal være på prævention i en minimumsvarighed på 3 måneder før behandling og fortsætte prævention under behandlingen og i 5 halveringstider efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
8. Alle grad 3 AE'er relateret til tidligere behandlinger er vendt tilbage til grad 1 eller forsvundet til baseline (dette inkluderer med passende behandling i tilfælde af thyroidea dysfunktion).
9. Alle patienter skal have målbar sygdom efter gældende RECIST-kriterier.
10. Vil gerne tillade, at blodprøver kan bruges til forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter må ikke have modtaget tidligere kræftbehandling eller strålebehandling inden for de 3 uger og må ikke have gennemgået større operationer inden for 4 uger før påbegyndelse af behandling efter protokol. Palliativ strålebehandling er tilladt. For små molekyler (MW < 0,9 kDA) er udvaskningsperioden 3 uger eller 5 halveringstider, hvad end der kommer først.
2. Aktiv hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom. Patienter med behandlet hjernemetastaser skal have stabil sygdom, dokumenteret ved MR-hjernebilleddannelse i mindst 4 uger, og patienten skal have været ude af steroider i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
3. Tidligere episoder med ≥ Grad 3 (G3) immunrelateret toksicitet, der inkluderer G3 colitis, G3 pneumonitis, G3 hududslæt, G3 stigning i leverenzymer (med undtagelse af symptomer, der efter investigatorens opfattelse ikke vil kompromittere patienternes sikkerhed på retssagen. Patienter med stabile endokrinologiske bivirkninger (f.eks. hypothyroidisme, binyrebarkinsufficiens, hypopituitarisme eller diabetes mellitus) er tilladt.

4. Vedvarende toksicitet af NCI CTCAE version 5 Grad > 1 sværhedsgrad, der er relateret til tidligere behandling.

   Bemærk: Sensorisk neuropati, hypothyroidisme eller alopeci af grad ≤ 2 er acceptable. Andre grad 2 toksiciteter af tidligere behandlinger, der kontrolleres med medicin (f.eks. diabetes eller hypertension), er tilladt.

5. Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom p450 3A (CYP3A) inden for 2 uger før undersøgelsesintervention. Alintegimod kan øge eksponeringen for CYP3A4-substrater; overvej en dosisreduktion af sådanne substrater og overvåg for tegn på toksicitet af samtidig administrerede følsomme CYP3A-substrater (se liste over stærke hæmmere og inducerende lægemidler i FDA-tabeller). Et alternativ er at erstatte sådanne midler med lægemidler, der ikke metaboliseres CYP3A4, hvis det overhovedet er muligt.

6. Patienten har hjertesygdomme som følger:

   • a) myocarditis;
   • b) ukontrolleret hypertension (blodtryk > 160/100) på trods af optimal terapi;
   • c) ukontrolleret angina; ventrikulære arytmier; kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II eller derover);
   • d) tidligere eller nuværende kardiomyopati;
   • e) ukontrolleret atrieflimren med hjertefrekvens > 100 slag pr. minut (bpm); ustabil iskæmisk hjertesygdom (myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af behandling eller angina, der kræver brug af nitrater mere end én gang om ugen);
   • f) samtidig medicinering med lægemidler, der vides at forårsage Torsades de Pointes;87
   • g) QT-intervalkorrektion for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms (gennemsnit fra 3 QTcF-værdier på det tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram [EKG]) ved screening.
7. Kendt historie med en positiv test for HIV eller positiv test for hepatitis B (positiv for HBsAg) eller hepatitis C (HCV RNA).
8. Samtidige maligniteter er tilladt, hvis de tidligere er blevet behandlet, og al behandling af den malignitet blev afsluttet mindst 2 år før indskrivningen, og der ikke er tegn på sygdom, eller efter aftale fra Principal Investigator (PI), patienter, der har en samtidig malignitet, der er klinisk stabile og ikke kræver tumorstyret behandling er berettiget til at deltage, hvis risikoen for, at den tidligere maligne sygdom interfererer med enten sikkerheds- eller effektivitets-endepunkter er meget lav, eller med aftale fra PI, andre maligne sygdomme kan tillades, hvis risikoen for tidligere malignitet, der interfererer med enten sikkerheds- eller effektendepunkter, er meget lav. Tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom eller carcinom in situ er tilladt.
9. Mænd, der modtager forsøgslægemidlet og er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), skal bruge prævention under behandlingen og i 5 halveringstider efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet eller Kvinder, der ikke på anden måde opfylder andre eksklusionskriterier, som er WOCBP skal være på prævention i mindst 3 måneder før behandling og fortsætte prævention under behandlingen og i 5 halveringstider efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
10. Patienten har samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom, der kan kompromittere deltagelse i undersøgelsen (dvs. ukontrolleret diabetes, alvorlig infektion, der kræver aktiv behandling, alvorlig underernæring, kronisk alvorlig lever- eller nyresygdom).

11. Brug af kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin, løbende eller inden for 14 dage efter administration af Alintegimod med følgende undtagelser:

    • a) Topiske, intranasale, inhalerede, okulære, intraartikulære kortikosteroider;
    • b) Fysiologiske doser af erstatningskortikosteroider (f.eks. ved binyrebarkinsufficiens) må ikke overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
12. Kortikosteroidpræmedicinering til infusion og/eller overfølsomhedsreaktioner.
13. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 28 dage efter den første dosis af Alintegimod.
14. Alvorlig autoimmun sygdom efter den behandlende undersøgers skøn: patienter med en historie med aktiv alvorlig inflammatorisk tarmsygdom (herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa) og autoimmune lidelser såsom leddegigt, systemisk progressiv sklerose (sklerodermi), systemisk lupus erythematovasculitis eller autoimmun sygdom. (f.eks. Wegener's Granulomatosis) er udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse
15. Aktiv eller historie med pneumonitis (lægemiddelinduceret), idiopatisk lungefibrose, interstitiel lungesygdom (ILD) eller lungesygdom, der kan forstyrre vurderingen af ​​pneumonitis. Anamnese med strålingspneumonitis i et tidligere strålefelt er tilladt.
16. Tidligere deltagelse i en undersøgelse af ethvert forsøgsmiddel inden for 21 dage efter tilmelding eller inden for 5 halveringstider af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er mindst.
17. Brug af mekanisk ventilation eller have en hvilende O2-mætning på < 90 % (på rumluft) ved pulsoximetri, kræver nyredialyse, kræver vasopressorer og/eller svær hepatisk sinusoidal obstruktionssyndrom.
18. Påvist eller mistænkt igangværende systemisk infektion, der kræver IV-antibiotika.

19. Kvinder, der er gravide eller ammende.

    Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en "negativ" serumgraviditetstest inden for 1 uge før behandling. Ikke-fertilitet er defineret som 1 af følgende:

    • jeg. Postmenopausal med > 1 år siden sidste menstruation og:
    • 1. Hvis < 65 år gammel, follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Hvis ≥ 65 år og ikke er i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Hvis ≥ 65 år og på HRT, er FSH-kravet ikke gældende. Postmenopausale kvinder på HRT vil være tilladt, hvis HRT har været stabil i ≥ 6 måneder før dosering af forsøgslægemidler.
    • ii. Skriftlig medicinsk dokumentation for at være steriliseret (f.eks. hysterektomi, dobbelt ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren udført ≥ 6 måneder før dosering af forsøgslægemidler.

    Bemærk: Tubal ligering betragtes ikke som en form for permanent sterilisering.

20. Psykiatrisk sygdom/sociale forhold, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav og væsentligt øge risikoen for uønskede hændelser eller har kompromitteret evnen til at give skriftligt informeret samtykke.
21. Patienter, som har fået transplanteret allogent væv eller faste organer. Forudgående T-celleterapi er tilladt
22. Brug af biotin (dvs. vitamin B7) eller kosttilskud, der indeholder biotin højere end det daglige tilstrækkelige indtag på 30 µg (NIH-ODS 2022; afsnit 5.9.2.1).88 Bemærk: Patienter, der skifter fra en høj dosis til en dosis på ≤30 µg/dag er berettiget til studieoptagelse.
23. Enhver tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientens deltagelse i forsøget.
24. Aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktiv divertikulitis eller anden alvorlig mave-tarmsygdom forbundet med diarré inden for de seneste 2 år før behandlingsstart eller GI-sygdom, som påvirker oral lægemiddelabsorption.
25. Patienter med kendt sojaallergi.