Az orális 7HP349 (alintegimod) vizsgálata ipilimumabbal kombinációban, majd nivolumab monoterápiával

Bevételi és kizárási kritériumok az 1b. fázishoz

Befogadási kritériumok

1. Felnőtt betegek (18 éves vagy idősebb)
2. A beteg szövettanilag igazolt diagnózisa a következő előrehaladott szolid daganatok bármelyikével rendelkezik: melanoma, pleurális mesothelioma, vesesejtes karcinóma, MSI-szint magas vagy nem megfelelő helyreállással járó colorectalis rák, hepatocelluláris karcinóma és nem-kissejtes tüdőrák EGFR vagy anaplastic nélkül limfóma kináz (ALK) genomiális tumor aberrációi, vagy olyan daganattípusok, amelyekre az ipilimumab és nivolumab kombinációját jóváhagyták. A betegeknek legalább egy sor Anti PD-1/Anti-PD-L1 kezelést kellett kapniuk, és azt követően előrehaladniuk kell a felvételük előtt.
3. ANC > 1000/µL G-CSF használata nélkül, Hgb > 9 g/dL vérátömlesztés nélkül legalább 5 nappal az előkezelés kiindulási állapota előtt, és a vérlemezkeszám > 75 000/µL transzfúzió nélkül legalább 5 nappal az előkezelés kiindulási állapota előtt .
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1.
5. Várható élettartama > 12 hét.

6. Vese- és májfunkciós követelmények:

   • a. Vesefunkció eCrCL > 60 ml/perc (módosított Cockcroft-Gault) vagy eGFR > 60 ml/perc/1,73 m2 (MDRD vagy CKD-EPI vagy hasonló egyenletekkel).
   • b. Májfunkció, ahol az ALT/AST ≤ 3 x ULN, összbilirubin < 1,5 x ULN (kivéve Gilbert-szindrómás betegeket). Ha a betegeknek májmetasztázisai vannak, akkor az AST/ALT < 5 x ULN megengedett.
7. A vizsgált gyógyszert szedő és fogamzóképes nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak (WCBP) fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 5 felezési időn keresztül, vagy a más kizárási kritériumoknak egyébként nem megfelelő nőknek, akik A WCBP-nek legalább 3 hónapig fogamzásgátlásban kell lennie a kezelés előtt, és folytatnia kell a fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 5 felezési időn keresztül.
8. A korábbi kezelésekkel kapcsolatos összes 3. fokú mellékhatás visszatért az 1. fokozatba, vagy a kiindulási állapotra szűnt (ez magában foglalja a pajzsmirigy-működési zavar esetén a megfelelő kezelést is).
9. Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie az alkalmazandó RECIST kritériumok szerint.
10. Hajlandó engedélyezni a vérminták kutatáshoz való felhasználását.

Kizárási kritériumok:

1. A betegek nem részesülhetnek rákellenes kezelésben vagy sugárkezelésben a protokoll szerinti kezelés megkezdése előtti 3 héten belül, és nem eshetnek át nagyobb műtéten 4 héten belül. A palliatív sugárterápia megengedett. Kis molekuláknál (MW < 0,9 kDA) a kimosódási időszak 3 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
2. Aktív agyi metasztázis vagy leptomeningeális betegség. A kezelt agyi metasztázisban szenvedő betegeknek stabil betegségben kell állniuk, amelyet MRI agyi képalkotás igazolt legalább 4 hétig, és a betegnek a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább 2 hétig szteroidmentesnek kell lennie.
3. ≥ 3. fokozatú (G3) immunrendszeri toxicitás korábbi epizódjai, beleértve a G3 vastagbélgyulladást, G3 pneumonitist, G3 bőrkiütést, G3 májenzimszint-emelkedést (kivéve azokat a tüneteket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nem veszélyeztetik a betegek biztonságát a tárgyaláson. Stabil endokrinológiai nemkívánatos eseményekkel (pl. hypothyreosis, mellékvese-elégtelenség, hypopituitarismus vagy diabetes mellitus) szenvedő betegek megengedettek.

4. Az NCI CTCAE 5-ös verziójának tartós toxicitása, súlyossági fokozat > 1, amely a korábbi kezeléshez kapcsolódik.

   Megjegyzés: Szenzoros neuropátia, hypothyreosis vagy ≤ 2-es fokozatú alopecia elfogadható. A korábbi kezelések egyéb, gyógyszeres kezeléssel kontrollált 2. fokozatú toxicitása (pl. cukorbetegség vagy magas vérnyomás) megengedett.

5. A citokróm p450 3A (CYP3A) erős inhibitorai vagy induktorai olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek egyidejű alkalmazása a vizsgálati beavatkozás előtt 2 héten belül. Az alintegimod növelheti a CYP3A4 szubsztrátok expozícióját; fontolja meg az ilyen szubsztrátok dózisának csökkentését, és figyelje az együtt adott érzékeny CYP3A szubsztrátok toxicitásának jeleit (lásd az erős inhibitorok és induktor gyógyszerek listáját az FDA táblázatában). Alternatív megoldás az ilyen szerek helyettesítése olyan gyógyszerekkel, amelyek nem metabolizálódnak a CYP3A4-ben, ha egyáltalán lehetséges.

6. A betegnek a következő szívbetegségei vannak:

   • a) szívizomgyulladás;
   • b) az optimális terápia ellenére kontrollálatlan magas vérnyomás (vérnyomás > 160/100);
   • c) kontrollálatlan angina; kamrai aritmiák; pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II. osztály vagy magasabb);
   • d) korábbi vagy jelenlegi kardiomiopátia;
   • e) kontrollálatlan pitvarfibrilláció több mint 100 ütés/perc pulzusszámmal (bpm); instabil ischaemiás szívbetegség (szívizominfarktus a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül vagy angina, amely hetente többszöri nitráthasználatot igényel);
   • f) egyidejű gyógyszeres kezelés olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy Torsades de Pointes-t okoznak;87
   • g) QT-intervallum korrekciója a pulzusszámhoz Fridericia képletével (QTcF) ≥ 470 ms (átlag a 3 QTcF értékből a három párhuzamos 12 elvezetéses elektrokardiogramon [EKG]) a szűréskor.
7. Pozitív HIV-teszt vagy hepatitis B (pozitív HBsAg) vagy hepatitis C (HCV RNS) pozitív kórtörténetében.
8. Az egyidejű rosszindulatú daganatok megengedettek, ha korábban kezelték őket, és az adott rosszindulatú daganat minden kezelését legalább 2 évvel a beiratkozás előtt befejezték, és nincs bizonyíték a betegségre, vagy a vezető kutató (PI) beleegyezésével olyan betegek, akiknek egyidejű rosszindulatú daganata van, klinikailag stabilak és nem igényelnek daganatos kezelést, részt vehetnek abban az esetben, ha a korábbi rosszindulatú daganat kockázata, amely befolyásolja akár a biztonsági, akár a hatékonysági végpontokat, nagyon alacsony, vagy a PI egyetértésével más rosszindulatú daganatok is megengedettek, ha a biztonsági vagy hatékonysági végpontokat befolyásoló rosszindulatú daganatok száma nagyon alacsony. Megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinóma vagy in situ karcinóma megengedett.
9. A vizsgált gyógyszert kapó és fogamzóképes nőkkel szexuális életet folytató férfiaknak (WOCBP) fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 5 felezési időn keresztül, vagy az egyéb kizárási kritériumoknak egyébként nem megfelelő nőknek, akik A WOCBP-nek legalább 3 hónapig fogamzásgátlásban kell lennie a kezelés előtt, és folytatnia kell a fogamzásgátlást a kezelés alatt, valamint a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 5 felezési időn keresztül.
10. A páciens egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi betegségben szenved, amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt (azaz kontrollálatlan cukorbetegség, súlyos fertőzés, amely aktív kezelést igényel, súlyos alultápláltság, krónikus, súlyos máj- vagy vesebetegség).

11. Kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása az Alintegimod beadását követő 14 napon belül, az alábbi kivételekkel:

    • a) Helyi, intranazális, inhalációs, okuláris, intraartikuláris kortikoszteroidok;
    • b) A helyettesítő kortikoszteroidok fiziológiai dózisa (pl. mellékvese-elégtelenség esetén) nem haladhatja meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert.
12. Kortikoszteroid premedikáció infúziós és/vagy túlérzékenységi reakciók esetén.
13. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az Alintegimod első adagját követő 28 napon belül.
14. Súlyos autoimmun betegség a kezelő vizsgáló belátása szerint: olyan betegek, akiknek a kórelőzményében aktív súlyos gyulladásos bélbetegség (beleértve a Crohn-betegséget és a colitis ulcerosa) és olyan autoimmun betegségekben szenvedtek, mint a rheumatoid arthritis, szisztémás progresszív szklerózis (szkleroderma), szisztémás lupus erythematosus vagy autoimmun vasculitis (pl. Wegener-granulomatosis) kizárták a vizsgálatból
15. Aktív vagy anamnézisben szereplő tüdőgyulladás (gyógyszer által kiváltott), idiopátiás tüdőfibrózis, intersticiális tüdőbetegség (ILD) vagy olyan tüdőbetegség, amely megzavarhatja a tüdőgyulladás értékelését. Korábbi sugárzónában előforduló sugárfertőzés előfordulása megengedett.
16. Korábbi részvétel bármely vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban a beiratkozást követő 21 napon belül vagy a vizsgálati kezelést követő 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a legkevesebb.
17. Gépi lélegeztetés használata, vagy ha a nyugalmi O2 telítettsége < 90% (szoba levegőn) pulzoximetriával, vesedialízist igényel, vazopresszort igényel és/vagy súlyos sinusoidális májelzáródási szindróma.
18. Bizonyított vagy feltételezett folyamatban lévő szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel.

19. Terhes vagy szoptató nők.

    Megjegyzés: A fogamzóképes korú nőknél (WOCBP) „negatív” szérum terhességi tesztet kell végezni a kezelés előtt 1 héten belül. A nem gyermekvállalási potenciált a következők egyikeként határozzák meg:

    • én. Posztmenopauzás, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év, és:
    • 1. 65 évesnél fiatalabb, follikulus-stimuláló hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Ha ≥ 65 éves és nem részesül hormonpótló terápiában (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Ha legalább 65 éves és HRT-t kap, az FSH-követelmény nem alkalmazandó. A HRT-ben részesülő posztmenopauzás nők akkor vehetők igénybe, ha a HRT a vizsgálati gyógyszer(ek) adagolása előtt legalább 6 hónapig stabil volt.
    • ii. Írásos orvosi dokumentáció a sterilizálásról (pl. méheltávolítás, kettős peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia) a vizsgálati gyógyszer(ek) adagolása előtt ≥ 6 hónappal végzett eljárással.

    Megjegyzés: A petevezeték lekötése nem tekinthető az állandó sterilizálás egyik formájának.

20. Pszichiátriai betegség/szociális körülmények, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, és jelentősen növelik a nemkívánatos események kockázatát, vagy veszélyeztetik az írásos, tájékozott beleegyezés megadásának képességét.
21. Allogén szövet- vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek. Előzetes T-sejt-terápia megengedett
22. Biotin (azaz B7-vitamin) vagy a napi megfelelő 30 µg-os biotint tartalmazó étrend-kiegészítők használata (NIH-ODS 2022; 5.9.2.1. szakasz).88 Megjegyzés: Azok a betegek, akik nagy dózisról 30 µg-os adagra váltanak µg/nap jogosultak a vizsgálatra.
23. Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a páciens vizsgálatban való részvételét.
24. Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut, aktív divertikulitisz vagy más súlyos gyomor-bélrendszeri betegség, amely hasmenéssel jár a terápia megkezdése előtti elmúlt 2 évben, vagy gyomor-bélrendszeri betegség, amely befolyásolja az orális gyógyszer felszívódását.
25. Ismert szójaallergiában szenvedő betegek.