Une étude du 7HP349 oral (Alintegimod) en association avec l'ipilimumab suivie d'une monothérapie par nivolumab

Critères d'inclusion et d'exclusion pour la phase 1b

Critère d'intégration

1. Patients adultes (18 ans ou plus)
2. Le patient a un diagnostic histologiquement confirmé de l'une des tumeurs solides avancées suivantes : mélanome, mésothéliome pleural, carcinome à cellules rénales, cancer colorectal à MSI élevé ou à réparation déficiente, carcinome hépatocellulaire et cancer du poumon non à petites cellules sans EGFR ou anaplasique. aberrations tumorales génomiques du lymphome kinase (ALK) ou types de tumeurs pour lesquels l'association d'ipilimumab et de nivolumab a été approuvée. Les patients doivent avoir reçu et progressé après au moins une ligne de traitement Anti PD-1/Anti-PD-L1 avant l'inscription.
3. ANC > 1 000/µL sans utilisation de G-CSF, Hgb > 9 g/dL sans transfusion sanguine requise pendant au moins 5 jours avant le début du prétraitement et numération plaquettaire > 75 000/µL sans transfusions pendant au moins 5 jours avant le début du prétraitement .
4. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.
5. A une espérance de vie > 12 semaines.

6. Exigences des fonctions rénales et hépatiques :

   • un. Fonction rénale avec soit une eCrCL > 60 mL/min (Cockcroft-Gault modifié) ou un eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 (en utilisant MDRD ou CKD-EPI ou des équations similaires).
   • b. Fonction hépatique avec ALT/AST ≤ 3 x LSN, bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert). Si les patients ont des métastases hépatiques, alors AST/ALT < 5 x LSN sera autorisé.
7. Les hommes recevant le médicament expérimental et qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer (WCBP) doivent utiliser une contraception pendant le traitement et pendant 5 demi-vies après la dernière dose du médicament expérimental ou les femmes, ne répondant pas autrement à d'autres critères d'exclusion, qui sont WCBP doit être sous contraception pendant une durée minimale de 3 mois avant le traitement et continuer la contraception pendant le traitement et pendant 5 demi-vies après la dernière dose du médicament expérimental.
8. Tous les EI de grade 3 liés à des traitements antérieurs sont revenus au grade 1 ou sont revenus à leur niveau initial (cela inclut un traitement approprié en cas de dysfonctionnement thyroïdien).
9. Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST applicables.
10. Prêt à autoriser l'utilisation d'échantillons de sang à des fins de recherche.

Critère d'exclusion:

1. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement anticancéreux ou de radiothérapie préalable dans les 3 semaines et ne doivent pas avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement selon le protocole. La radiothérapie palliative est autorisée. Pour les petites molécules (MW < 0,9 kDA), la période de lavage est de 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la première éventualité.
2. Métastases cérébrales actives ou maladie leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées doivent avoir une maladie stable, mise en évidence par une imagerie cérébrale IRM pendant au moins 4 semaines, et le patient doit avoir arrêté de prendre des stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Épisodes antérieurs de toxicité d'origine immunitaire ≥ Grade 3 (G3) comprenant une colite G3, une pneumopathie G3, une éruption cutanée G3, une augmentation des enzymes hépatiques G3 (à l'exception des symptômes qui, de l'avis de l'investigateur, ne compromettront pas la sécurité des patients). sur le procès. Les patients présentant des EI endocrinologiques stables (par exemple, hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypopituitarisme ou diabète sucré) sont autorisés.

4. Toxicité persistante de la gravité NCI CTCAE version 5 Grade > 1 liée à un traitement antérieur.

   Remarque : la neuropathie sensorielle, l'hypothyroïdie ou l'alopécie de grade ≤ 2 sont acceptables. D'autres toxicités de grade 2 résultant de traitements antérieurs contrôlés par des médicaments (par exemple, diabète ou hypertension) sont autorisées.

5. Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome p450 3A (CYP3A) dans les 2 semaines précédant l'intervention de l'étude. L'alintegimod peut augmenter l'exposition aux substrats du CYP3A4 ; envisager une réduction de la dose de ces substrats et surveiller les signes de toxicité des substrats sensibles du CYP3A co-administrés (voir la liste des inhibiteurs puissants et des médicaments inducteurs dans les tableaux de la FDA). Une alternative consiste à remplacer ces agents par des médicaments qui ne sont pas métabolisés par le CYP3A4, si cela est possible.

6. Le patient présente les problèmes cardiaques suivants :

   • a) myocardite ;
   • b) hypertension incontrôlée (tension artérielle > 160/100) malgré un traitement optimal ;
   • c) angine de poitrine incontrôlée ; arythmies ventriculaires; insuffisance cardiaque congestive (classe II ou supérieure de la New York Heart Association) ;
   • d) cardiomyopathie antérieure ou actuelle ;
   • e) fibrillation auriculaire incontrôlée avec fréquence cardiaque > 100 battements par minute (bpm) ; cardiopathie ischémique instable (infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du traitement ou angine nécessitant l'utilisation de nitrates plus d'une fois par semaine) ;
   • f) médicaments concomitants avec des médicaments connus pour provoquer des torsades de pointes ;87
   • g) Correction de l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (moyenne à partir de 3 valeurs QTcF sur l'électrocardiogramme [ECG] triple à 12 dérivations) lors du dépistage.
7. Antécédents connus de test positif pour le VIH ou de test positif pour l'hépatite B (positif pour l'AgHBs) ou l'hépatite C (ARN du VHC).
8. Les tumeurs malignes concomitantes sont autorisées si elles ont déjà été traitées et si tout le traitement de cette tumeur maligne a été terminé au moins 2 ans avant l'inscription et qu'il n'existe aucun signe de maladie, ou avec l'accord du chercheur principal (IP), les patients qui ont une tumeur maligne concomitante qui est cliniquement stables et ne nécessitant pas de traitement dirigé contre la tumeur sont éligibles pour participer si le risque que la tumeur maligne antérieure interfère avec les critères d'innocuité ou d'efficacité est très faible, ou avec l'accord du chercheur principal, d'autres tumeurs malignes peuvent être autorisées si le risque de tumeur maligne antérieure le taux de malignité interférant avec les paramètres de sécurité ou d'efficacité est très faible. Un carcinome basocellulaire ou épidermoïde ou un carcinome in situ correctement traité est autorisé.
9. Les hommes recevant le médicament expérimental et qui sont sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une contraception pendant le traitement et pendant 5 demi-vies après la dernière dose du médicament expérimental ou les femmes ne répondant pas autrement à d'autres critères d'exclusion, qui sont WOCBP doit être sous contraception pendant une durée minimale de 3 mois avant le traitement et continuer la contraception pendant le traitement et pendant 5 demi-vies après la dernière dose du médicament expérimental.
10. Le patient souffre d'une maladie médicale grave et/ou incontrôlée qui pourrait compromettre la participation à l'étude (c'est-à-dire un diabète non contrôlé, une infection grave nécessitant un traitement actif, une malnutrition sévère, une maladie hépatique ou rénale chronique sévère).

11. Utilisation de corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, actuellement ou dans les 14 jours suivant l'administration d'Alintegimod, avec les exceptions suivantes :

    • a) Corticostéroïdes topiques, intranasaux, inhalés, oculaires et intra-articulaires ;
    • b) Les doses physiologiques de corticostéroïdes de remplacement (par exemple, pour l'insuffisance surrénalienne) ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou équivalent.
12. Prémédication corticostéroïde en cas de perfusion et/ou de réactions d'hypersensibilité.
13. Réception du vaccin vivant atténué dans les 28 jours suivant la première dose d'Alintegimod.
14. Maladie auto-immune grave à la discrétion de l'investigateur traitant : patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire intestinale grave et active (y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse) et de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose systémique progressive (sclérodermie), le lupus érythémateux disséminé ou la vascularite auto-immune. (par exemple, la granulomatose de Wegener) sont exclus de la participation à cette étude
15. Pneumopathie active ou ayant des antécédents (d'origine médicamenteuse), fibrose pulmonaire idiopathique, maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou maladie pulmonaire pouvant interférer avec l'évaluation de la pneumopathie. Des antécédents de pneumopathie radique dans un champ de rayonnement antérieur sont autorisés.
16. Participation antérieure à une étude sur tout agent expérimental dans les 21 jours suivant l'inscription ou dans les 5 demi-vies suivant le traitement à l'étude, selon la moindre des deux.
17. Utilisation d'une ventilation mécanique ou avoir une saturation en O2 au repos < 90 % (sur l'air ambiant) par oxymétrie de pouls, nécessiter une dialyse rénale, nécessiter des vasopresseurs et/ou un syndrome d'obstruction sinusoïdale hépatique sévère.
18. Infection systémique en cours avérée ou suspectée nécessitant des antibiotiques IV.

19. Les femmes enceintes ou qui allaitent.

    Remarque : Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse sérique « négatif » dans la semaine précédant le traitement. La non-possibilité de procréer est définie comme l'un des éléments suivants :

    • je. Postménopausique avec > 1 an depuis les dernières règles et :
    • 1. Si < 65 ans, hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL.
    • 2. Si vous avez ≥ 65 ans et ne suivez pas d'hormonothérapie substitutive (THS), FSH > 30 mUI/mL.
    • 3. Si vous avez ≥ 65 ans et êtes sous THS, l'exigence FSH n'est pas applicable. Les femmes ménopausées sous THS seront autorisées si le THS est stable depuis ≥ 6 mois avant l'administration du ou des médicaments à l'étude.
    • ii. Document médical écrit attestant de la stérilisation (par exemple, hystérectomie, double ovariectomie, salpingectomie bilatérale) avec la procédure effectuée ≥ 6 mois avant l'administration du ou des médicaments à l'étude.

    Remarque : la ligature des trompes n’est pas considérée comme une forme de stérilisation permanente.

20. Maladie psychiatrique/circonstances sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude et augmenteraient considérablement le risque d'événements indésirables ou auraient compromis la capacité à fournir un consentement éclairé écrit.
21. Patients ayant subi une greffe de tissu allogénique ou d'organe solide. Une thérapie préalable par cellules T est autorisée
22. Utilisation de biotine (c'est-à-dire de vitamine B7) ou de suppléments contenant de la biotine supérieure à l'apport quotidien adéquat de 30 µg (NIH-ODS 2022 ; Section 5.9.2.1).88 Remarque : Patients qui passent d'une dose élevée à une dose ≤ 30 µg/jour sont éligibles pour l’entrée à l’étude.
23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la participation du patient à l'essai.
24. Ulcère gastroduodénal actif ou gastrite, diverticulite active ou autre maladie gastro-intestinale grave associée à une diarrhée au cours des 2 années précédant le début du traitement ou une maladie gastro-intestinale qui affecte l'absorption du médicament par voie orale.
25. Patients présentant une allergie connue au soja.