Een onderzoek naar oraal 7HP349 (Alintegimod) in combinatie met ipilimumab, gevolgd door nivolumab-monotherapie

Inclusie- en uitsluitingscriteria voor fase 1b

Inclusiecriteria

1. Volwassen patiënten (18 jaar of ouder)
2. De patiënt heeft een histologisch bevestigde diagnose van een van de volgende gevorderde solide tumoren: melanoom, pleuraal mesothelioom, niercelcarcinoom, MSI-high of mismatch reparatie-deficiënte colorectale kanker, hepatocellulair carcinoom en niet-kleincellige longkanker zonder EGFR of anaplastisch lymfoomkinase (ALK) genomische tumorafwijkingen, of tumortypen waarvoor de combinatie van ipilimumab en nivolumab is goedgekeurd. Patiënten moeten vóór deelname aan de behandeling ten minste één lijn anti-PD-1/Anti-PD-L1-behandeling hebben ondergaan en vooruitgang hebben geboekt.
3. ANC > 1000/μL zonder gebruik van G-CSF, Hgb > 9 g/dl zonder vereiste bloedtransfusie gedurende minimaal 5 dagen voorafgaand aan de basislijn vóór de behandeling, en aantal bloedplaatjes > 75.000/μL zonder transfusies gedurende minstens 5 dagen voorafgaand aan de basislijn vóór de behandeling .
4. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
5. Heeft een levensverwachting van > 12 weken.

6. Nier- en leverfunctievereisten:

   • A. Nierfunctie met een eCrCL > 60 ml/min (gemodificeerde Cockcroft-Gault) of eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 (met behulp van MDRD of CKD-EPI of soortgelijke vergelijkingen).
   • B. Leverfunctie met ALT/AST ≤ 3 x ULN, totaal bilirubine < 1,5 x ULN (behalve voor patiënten met het Gilbert-syndroom). Als patiënten levermetastasen hebben, is AST/ALT < 5 x ULN toegestaan.
7. Mannen die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende vijf halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WCBP moet anticonceptie gebruiken gedurende minimaal 3 maanden voorafgaand aan de behandeling en de anticonceptie voortzetten tijdens de behandeling en gedurende 5 halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Alle bijwerkingen van graad 3 die verband houden met eerdere therapieën zijn teruggekeerd naar graad 1 of verdwenen naar de uitgangssituatie (dit geldt ook voor passende therapie in het geval van schildklierdisfunctie).
9. Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de toepasselijke RECIST-criteria.
10. Bereid om toe te staan ​​dat bloedmonsters worden gebruikt voor onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten mogen binnen de 3 weken geen eerdere antikankertherapie of bestralingstherapie hebben ondergaan en mogen geen grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling. Palliatieve radiotherapie is toegestaan. Voor kleine moleculen (MW < 0,9 kDA) bedraagt ​​de uitwasperiode 3 weken of 5 halfwaardetijden, wat zich het eerst voordoet.
2. Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte. Patiënten met behandelde hersenmetastasen moeten een stabiele ziekte hebben, aangetoond door MRI-beelden van de hersenen gedurende ten minste 4 weken, en de patiënt moet gedurende ten minste 2 weken geen steroïden meer gebruiken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Eerdere episodes van immuungerelateerde toxiciteit ≥ graad 3 (G3), waaronder G3-colitis, G3-pneumonitis, G3-huiduitslag, G3-verhoging van leverenzymen (met uitzondering van symptomen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt niet in gevaar zullen brengen op het proces. Patiënten met stabiele endocrinologische bijwerkingen (bijv. hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypopituïtarisme of diabetes mellitus) zijn toegestaan.

4. Aanhoudende toxiciteit van NCI CTCAE versie 5 graad > 1, ernst die verband houdt met eerdere therapie.

   Opmerking: Sensorische neuropathie, hypothyreoïdie of alopecia van graad ≤ 2 zijn aanvaardbaar. Andere graad 2-toxiciteiten van eerdere behandelingen die onder controle zijn met medicijnen (bijvoorbeeld diabetes of hypertensie) zijn toegestaan.

5. Gelijktijdige toediening van medicijnen of voedingsmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom p450 3A (CYP3A) binnen 2 weken vóór de onderzoeksinterventie. Alintegimod kan de blootstelling aan CYP3A4-substraten verhogen; overweeg een dosisverlaging van dergelijke substraten en controleer op tekenen van toxiciteit van gelijktijdig toegediende gevoelige CYP3A-substraten (zie de lijst van sterke remmers en inductoren in FDA-tabellen). Een alternatief is om dergelijke middelen te vervangen door geneesmiddelen die, indien mogelijk, niet door CYP3A4 worden gemetaboliseerd.

6. De patiënt heeft de volgende hartaandoeningen:

   • a) myocarditis;
   • b) ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk > 160/100) ondanks optimale therapie;
   • c) ongecontroleerde angina; ventriculaire aritmieën; congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II of hoger);
   • d) eerdere of huidige cardiomyopathie;
   • e) ongecontroleerde atriale fibrillatie met een hartslag > 100 slagen per minuut (bpm); instabiele ischemische hartziekte (myocardinfarct binnen 6 maanden vóór aanvang van de behandeling of angina pectoris waarbij meer dan één keer per week nitraten moeten worden gebruikt);
   • f) gelijktijdige medicatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointes veroorzaken;87
   • g) QT-intervalcorrectie voor de hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (gemiddelde van 3 QTcF-waarden op het drievoudige elektrocardiogram met 12 afleidingen [ECG]) bij screening.
7. Bekende voorgeschiedenis van een positieve test op HIV, of positieve test op hepatitis B (positief voor HBsAg) of hepatitis C (HCV-RNA).
8. Gelijktijdige maligniteiten zijn toegestaan ​​als ze eerder zijn behandeld, en alle behandeling van die maligniteit ten minste 2 jaar vóór inschrijving is voltooid en er geen bewijs van ziekte bestaat, of met toestemming van de hoofdonderzoeker (PI), patiënten die een gelijktijdige maligniteit hebben die klinisch stabiel zijn en geen tumorgerichte behandeling vereisen, komen in aanmerking voor deelname als het risico dat de eerdere maligniteit de veiligheids- of werkzaamheidseindpunten verstoort zeer laag is, of met toestemming van de PI kunnen andere maligniteiten worden toegestaan ​​als het risico op de eerdere maligniteit maligniteit die de veiligheids- of werkzaamheidseindpunten verstoort, is zeer laag. Een adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of carcinoma in situ is toegestaan.
9. Mannen die het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en seksueel actief zijn met vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende vijf halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP moet anticonceptie gebruiken gedurende minimaal 3 maanden voorafgaand aan de behandeling en de anticonceptie voortzetten tijdens de behandeling en gedurende 5 halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. De patiënt heeft gelijktijdig een ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte die deelname aan het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, ernstige infectie die actieve behandeling vereist, ernstige ondervoeding, chronische ernstige lever- of nierziekte).

11. Gebruik van corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicijnen, actueel of binnen 14 dagen na toediening van Alintegimod, met de volgende uitzonderingen:

    • a) Topische, intranasale, geïnhaleerde, oculaire, intra-articulaire corticosteroïden;
    • b) Fysiologische doses vervangende corticosteroïden (bijvoorbeeld voor bijnierinsufficiëntie) mogen niet hoger zijn dan 10 mg prednison of een equivalent per dag.
12. Premedicatie met corticosteroïden bij infusie- en/of overgevoeligheidsreacties.
13. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen na de eerste dosis Alintegimod.
14. Ernstige auto-immuunziekte, naar goeddunken van de behandelende onderzoeker: patiënten met een voorgeschiedenis van actieve ernstige inflammatoire darmziekte (waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose (sclerodermie), systemische lupus erythematosus of auto-immuunvasculitis (bijvoorbeeld de ziekte van Wegener) zijn uitgesloten van deelname aan dit onderzoek
15. Actieve of voorgeschiedenis van pneumonitis (door geneesmiddelen geïnduceerd), idiopathische longfibrose, interstitiële longziekte (ILD) of longziekte die de beoordeling van pneumonitis kan verstoren. Een voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in een eerder bestralingsveld is toegestaan.
16. Eerdere deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent binnen 21 dagen na inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden na de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke van de twee het kortst is.
17. Gebruik van mechanische ventilatie of een O2-verzadiging in rust < 90% (op kamerlucht) door pulsoximetrie, waarvoor nierdialyse nodig is, vasopressoren nodig zijn en/of ernstig hepatisch sinusoïdaal obstructiesyndroom.
18. Bewezen of vermoede aanhoudende systemische infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn.

19. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.

    Let op: Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten binnen 1 week vóór de behandeling een ‘negatieve’ serumzwangerschapstest ondergaan. Het niet-vruchtbaar potentieel wordt gedefinieerd als 1 van de volgende:

    • i. Postmenopauzaal met > 1 jaar sinds de laatste menstruatie en:
    • 1. Indien < 65 jaar oud, follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Indien ≥ 65 jaar oud en niet op hormoonsubstitutietherapie (HRT), FSH > 30 mIE/ml.
    • 3. Als u ≥ 65 jaar oud bent en HST gebruikt, is de FSH-vereiste niet van toepassing. Postmenopauzale vrouwen mogen HST gebruiken als de HST ≥ 6 maanden stabiel is geweest voorafgaand aan de dosering van het (de) onderzoeksgeneesmiddel(en).
    • ii. Schriftelijke medische documentatie over de sterilisatie (bijv. hysterectomie, dubbele ovariëctomie, bilaterale salpingectomie) waarbij de procedure ≥ 6 maanden voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel is uitgevoerd.

    Opmerking: Afbinden van de eileiders wordt niet beschouwd als een vorm van permanente sterilisatie.

20. Psychiatrische ziekte/sociale omstandigheden die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken en het risico op bijwerkingen aanzienlijk zouden vergroten of het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
21. Patiënten die een allogene weefsel- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan. Voorafgaande T-celtherapie is toegestaan
22. Gebruik van biotine (d.w.z. vitamine B7) of supplementen die biotine bevatten hoger dan de dagelijkse adequate inname van 30 µg (NIH-ODS 2022; paragraaf 5.9.2.1).88 Let op: Patiënten die overstappen van een hoge dosis naar een dosis ≤30 µg/dag komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
23. Elke omstandigheid die naar de mening van de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
24. Actieve maagzweer of gastritis, actieve diverticulitis of andere ernstige gastro-intestinale ziekte geassocieerd met diarree in de afgelopen 2 jaar vóór aanvang van de behandeling of gastro-intestinale ziekte die de orale absorptie van het geneesmiddel beïnvloedt.
25. Patiënten met een bekende soja-allergie.