口服 7HP349（阿林特莫德）联合易普利姆玛（随后纳武单抗单药治疗）的研究

1b 阶段的纳入和排除标准

纳入标准

1. 成年患者（18岁或以上）
2. 患者经组织学确诊为以下任何晚期实体瘤：黑色素瘤、胸膜间皮瘤、肾细胞癌、高 MSI 或错配修复缺陷的结直肠癌、肝细胞癌和无 EGFR 或间变性的非小细胞肺癌淋巴瘤激酶 (ALK) 基因组肿瘤畸变，或已批准伊匹单抗和纳武单抗联合治疗的肿瘤类型。 患者在入组前应接受至少一种抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗并取得进展。
3. ANC > 1000/μL，不使用 G-CSF，Hgb > 9 g/dL，在治疗前基线前至少 5 天无需输血，血小板计数 > 75,000/μL，在治疗前基线前至少 5 天无需输血。
4. ECOG 性能状态为 0 或 1。
5. 预期寿命 > 12 周。

6. 肾、肝功能要求：

   • A。肾功能 eCrCL > 60 mL/min（改良 Cockcroft-Gault）或 eGFR > 60 mL/min/1.73 m2（使用 MDRD 或 CKD-EPI 或类似方程）。
   • b.肝功能 ALT/AST ≤ 3 x ULN，总胆红素 < 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外）。 如果患者有肝转移，则允许 AST/ALT < 5 x ULN。
7. 接受研究药物且与具有生育潜力的女性发生性行为（WCBP）的男性必须在治疗期间以及最后一次服用研究药物后的 5 个半衰期内使用避孕措施，或女性，不符合其他排除标准，即WCBP 必须在治疗前至少 3 个月采取避孕措施，并在治疗期间和最后一次研究药物给药后 5 个半衰期内继续避孕。
8. 与先前治疗相关的所有 3 级 AE 均已恢复至 1 级或解决至基线（这包括甲状腺功能障碍情况下的适当治疗）。
9. 所有患者都必须具有根据适用的 RECIST 标准可测量的疾病。
10. 愿意允许血液样本用于研究。

排除标准：

1. 患者在开始按方案治疗前 3 周内不得接受过抗癌治疗或放射治疗，并且不得在 4 周内接受过大手术。 允许姑息性放射治疗。 对于小分子（MW < 0.9 kDA），清除期为 3 周或 5 个半衰期，以先到者为准。
2. 活动性脑转移或软脑膜疾病。 接受治疗的脑转移患者必须病情稳定，并通过 MRI 脑成像证明至少 4 周，并且患者必须在首次服用研究药物之前已停用类固醇至少 2 周。
3. 既往发生过 ≥ 3 级 (G3) 免疫相关毒性，包括 G3 结肠炎、G3 肺炎、G3 皮疹、G3 肝酶升高（研究者认为不会危及患者安全的症状除外）在审判上。 允许患有稳定内分泌不良事件（例如甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、垂体功能减退或糖尿病）的患者。

4. NCI CTCAE 版本 5 等级 > 1 严重程度的持续毒性与先前治疗相关。

   注：≤2级的感觉神经病、甲状腺功能减退症或脱发是可以接受的。 先前治疗中可通过药物控制的其他 2 级毒性（例如糖尿病或高血压）是允许的。

5. 研究干预前 2 周内同时服用细胞色素 p450 3A (CYP3A) 强抑制剂或诱导剂的药物或食物。 阿林替莫德可能会增加对 CYP3A4 底物的暴露；考虑减少此类底物的剂量并监测共同施用的敏感 CYP3A 底物的毒性迹象（参见 FDA 表中的强抑制剂和诱导药物列表）。 如果可行的话，另一种方法是用不被 CYP3A4 代谢的药物替代此类药物。

6. 患者患有以下心脏病：

   • a) 心肌炎；
   • b) 尽管进行了最佳治疗，高血压仍无法得到控制（血压 > 160/100）；
   • c) 不受控制的心绞痛；室性心律失常;充血性心力衰竭（纽约心脏协会二级或以上）；
   • d) 既往或当前患有心肌病；
   • e) 心率> 100 次/分钟 (bpm) 的不受控制的心房颤动；不稳定的缺血性心脏病（开始治疗前6个月内的心肌梗塞或需要每周使用硝酸盐一次以上的心绞痛）；
   • f) 与已知引起尖端扭转型室性心动过速的药物同时服用；87
   • g) 筛选时使用 Fridriricia 公式 (QTcF) ≥ 470 ms（三份 12 导联心电图 [ECG] 上 3 个 QTcF 值的平均值）对心率进行 QT 间期校正。
7. 已知 HIV 检测呈阳性史，或乙型肝炎（HBsAg 阳性）或丙型肝炎（HCV RNA）检测呈阳性史。
8. 如果患者之前接受过治疗，并且该恶性肿瘤的所有治疗至少在入组前 2 年完成且不存在疾病证据，或者经首席研究员 (PI) 同意，那么并发恶性肿瘤是允许的，同时患有以下恶性肿瘤的患者是允许的：如果既往恶性肿瘤干扰安全性或有效性终点的风险非常低，则临床稳定且不需要肿瘤定向治疗的患者有资格参加，或者经 PI 同意，如果既往恶性肿瘤的风险较低，则可以允许其他恶性肿瘤恶性肿瘤对安全性或有效性终点的干扰非常低。 允许经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位癌。
9. 接受研究药物且与有生育潜力的女性发生性行为（WOCBP）的男性必须在治疗期间以及最后一次服用研究药物后的 5 个半衰期内使用避孕措施，或女性，不符合其他排除标准，即WOCBP 必须在治疗前至少 3 个月采取避孕措施，并在治疗期间以及最后一次研究药物给药后的 5 个半衰期内继续避孕。
10. 患者同时患有严重和/或不受控制的疾病，可能会影响参与研究（即不受控制的糖尿病、需要积极治疗的严重感染、严重营养不良、慢性严重肝脏或肾脏疾病）。

11. 当前或服用阿林替莫德后 14 天内使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物，但以下情况除外：

    • a) 局部、鼻内、吸入、眼部、关节内皮质类固醇；
    • b) 替代皮质类固醇的生理剂量（例如，用于肾上腺功能不全）不得超过 10 毫克/天的强的松或同等剂量。
12. 用于输注和/或过敏反应的皮质类固醇术前用药。
13. 在第一剂阿林特莫德后 28 天内接受减毒活疫苗。
14. 由治疗研究者判断是否患有严重自身免疫性疾病：有活动性严重炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）病史和自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性进行性硬化症（硬皮病）、系统性红斑狼疮或自身免疫性血管炎的患者（例如，韦格纳肉芽肿病）被排除在本研究之外
15. 肺炎（药物引起的）活动性或病史、特发性肺纤维化、间质性肺病 (ILD) 或可能干扰肺炎评估的肺部疾病。 允许既往放射野有放射性肺炎病史。
16. 之前在入组后 21 天内或研究治疗的 5 个半衰期内（以最短者为准）参与过任何研究药物的研究。
17. 使用机械通气或通过脉搏血氧饱和度测定静息 O2 饱和度 < 90%（室内空气）、需要肾透析、需要血管加压药和/或严重肝窦阻塞综合征。
18. 已证实或疑似持续全身感染，需要静脉注射抗生素。

19. 怀孕或哺乳期的妇女。

    注意：育龄妇女 (WOCBP) 必须在治疗前 1 周内进行“阴性”血清妊娠试验。 非生育潜力定义为以下之一：

    • 我。绝经后距上次月经已超过 1 年并且：
    • 1. 如果年龄 < 65 岁，卵泡刺激素 (FSH) > 40 mIU/mL。
    • 2. 如果年龄 ≥ 65 岁且未接受激素替代治疗 (HRT)，FSH > 30 mIU/mL。
    • 3. 如果年龄 ≥ 65 岁且正在接受 HRT，则 FSH 要求不适用。 如果在研究药物给药前 HRT 稳定 ≥ 6 个月，则允许绝经后女性接受 HRT。
    • 二.绝育的书面医疗文件（例如，子宫切除术、双卵巢切除术、双侧输卵管切除术），且手术在给药研究药物之前 ≥ 6 个月进行。

    注意：输卵管结扎不被视为永久绝育的一种形式。

20. 精神疾病/社会环境会限制对研究要求的遵守并大幅增加不良事件的风险或损害提供书面知情同意书的能力。
21. 接受过同种异体组织或实体器官移植的患者。 允许事先进行 T 细胞治疗
22. 使用生物素（即维生素 B7）或含有生物素的补充剂高于每日足够摄入量 30 µg（NIH-ODS 2022；第 5.9.2.1 节）。88 注意：从高剂量转为 ≤30 剂量的患者µg/天有资格参加研究。
23. 研究者认为可能影响患者参与试验的任何情况。
24. 开始治疗前2年内患有活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性憩室炎或其他与腹泻相关的严重胃肠道疾病或影响口服药物吸收的胃肠道疾病。
25. 已知大豆过敏的患者。