Eine Studie zu oralem 7HP349 (Alintegimod) in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie

Einschluss- und Ausschlusskriterien für Phase 1b

Einschlusskriterien

1. Erwachsene Patienten (ab 18 Jahren)
2. Der Patient hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden fortgeschrittenen soliden Tumoren: Melanom, Pleuramesotheliom, Nierenzellkarzinom, Kolorektalkarzinom mit hohem MSI oder Mismatch-Repair-Defizit, hepatozelluläres Karzinom und nichtkleinzelliger Lungenkrebs ohne EGFR oder anaplastisches Lymphomkinase (ALK) genomische Tumoraberrationen oder Tumorarten, für die die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab zugelassen ist. Die Patienten sollten vor der Einschreibung mindestens eine Behandlungslinie mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1 erhalten und Fortschritte gemacht haben.
3. ANC > 1000/µL ohne Verwendung von G-CSF, Hgb > 9 g/dl ohne erforderliche Bluttransfusion für mindestens 5 Tage vor dem Ausgangswert vor der Behandlung und Thrombozytenzahl > 75.000/µL ohne Transfusionen für mindestens 5 Tage vor dem Ausgangswert vor der Behandlung .
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
5. Hat eine Lebenserwartung von > 12 Wochen.

6. Anforderungen an die Nieren- und Leberfunktion:

   • A. Nierenfunktion mit entweder einem eCrCL > 60 ml/min (modifizierter Cockcroft-Gault) oder eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 (unter Verwendung von MDRD oder CKD-EPI oder ähnlichen Gleichungen).
   • B. Leberfunktion mit ALT/AST ≤ 3 x ULN, Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom). Wenn Patienten Lebermetastasen haben, ist AST/ALT < 5 x ULN zulässig.
7. Männer, die das Prüfpräparat erhalten und sexuell aktiv mit Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP) sind, müssen während der Behandlung und für 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats Verhütungsmittel anwenden, oder Frauen, die nicht anderweitig andere Ausschlusskriterien erfüllen WCBP muss vor der Behandlung mindestens 3 Monate lang eine Empfängnisverhütung erhalten und die Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen.
8. Alle Nebenwirkungen vom Grad 3 im Zusammenhang mit früheren Therapien sind auf Grad 1 zurückgekehrt oder auf den Ausgangswert zurückgegangen (dies gilt auch bei geeigneter Therapie im Falle einer Schilddrüsenfunktionsstörung).
9. Alle Patienten müssen gemäß den geltenden RECIST-Kriterien eine messbare Erkrankung haben.
10. Bereit, Blutproben für Forschungszwecke zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten dürfen innerhalb der 3 Wochen keine vorherige Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben und dürfen sich innerhalb der 4 Wochen vor Beginn der protokollgemäßen Behandlung keiner größeren Operation unterzogen haben. Palliative Strahlentherapie ist erlaubt. Für kleine Moleküle (MW < 0,9 kDA) beträgt die Auswaschzeit 3 ​​Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was zuerst eintritt.
2. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen muss der Krankheitszustand stabil sein, was durch eine MRT-Bildgebung des Gehirns für mindestens 4 Wochen nachgewiesen werden kann, und der Patient muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mindestens 2 Wochen lang keine Steroide mehr eingenommen haben.
3. Frühere Episoden einer immunvermittelten Toxizität ≥ Grad 3 (G3), einschließlich G3-Kolitis, G3-Pneumonitis, G3-Hautausschlag, G3-Anstieg der Leberenzyme (mit Ausnahme von Symptomen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten nicht beeinträchtigen). auf dem Prozess. Zugelassen sind Patienten mit stabilen endokrinologischen Nebenwirkungen (z. B. Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus oder Diabetes mellitus).

4. Anhaltende Toxizität von NCI CTCAE Version 5 Schweregrad > 1, die mit einer vorherigen Therapie zusammenhängt.

   Hinweis: Sensorische Neuropathie, Hypothyreose oder Alopezie vom Grad ≤ 2 sind akzeptabel. Andere Toxizitäten vom Grad 2 früherer Behandlungen, die mit Medikamenten kontrolliert werden (z. B. Diabetes oder Bluthochdruck), sind zulässig.

5. Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Nahrungsmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom p450 3A (CYP3A) sind, innerhalb von 2 Wochen vor Studienintervention. Alintegimod kann die Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten erhöhen; Erwägen Sie eine Dosisreduktion solcher Substrate und achten Sie auf Anzeichen von Toxizität bei gleichzeitiger Verabreichung empfindlicher CYP3A-Substrate (siehe Auflistung starker Inhibitoren und Induktoren in den FDA-Tabellen). Eine Alternative besteht darin, solche Wirkstoffe nach Möglichkeit durch Medikamente zu ersetzen, die nicht über CYP3A4 metabolisiert werden.

6. Der Patient hat folgende Herzerkrankungen:

   • a) Myokarditis;
   • b) unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck > 160/100) trotz optimaler Therapie;
   • c) unkontrollierte Angina pectoris; ventrikuläre Arrhythmien; Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II oder höher);
   • d) frühere oder aktuelle Kardiomyopathie;
   • e) unkontrolliertes Vorhofflimmern mit einer Herzfrequenz > 100 Schlägen pro Minute (bpm); instabile ischämische Herzkrankheit (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung oder Angina pectoris, die die Verwendung von Nitraten mehr als einmal wöchentlich erfordert);
   • f) Begleitmedikation mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie Torsades de Pointes verursachen;87
   • g) QT-Intervallkorrektur für die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms (Durchschnitt aus 3 QTcF-Werten im dreifachen 12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]) beim Screening.
7. Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf HIV oder eines positiven Tests auf Hepatitis B (positiv für HBsAg) oder Hepatitis C (HCV-RNA).
8. Begleitende maligne Erkrankungen sind zulässig, wenn sie zuvor behandelt wurden und die gesamte Behandlung dieser bösartigen Erkrankung mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung abgeschlossen wurde und kein Krankheitsnachweis vorliegt, oder mit Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI), d. h. bei Patienten, die an einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung leiden klinisch stabil sind und keine tumorgerichtete Behandlung erfordern, sind zur Teilnahme berechtigt, wenn das Risiko einer Beeinträchtigung der Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunkte durch die vorherige Malignität sehr gering ist, oder mit Zustimmung des PI können andere Malignome zugelassen werden, wenn das Risiko der vorherigen Malignität zu hoch ist Malignität, die entweder die Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunkte beeinträchtigt, ist sehr gering. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ ist zulässig.
9. Männer, die das Prüfpräparat erhalten und sexuell aktiv mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind, müssen während der Behandlung und für 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats Verhütungsmittel anwenden, oder Frauen, die nicht anderweitig andere Ausschlusskriterien erfüllen WOCBP muss vor der Behandlung mindestens 3 Monate lang eine Empfängnisverhütung erhalten und die Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortsetzen.
10. Der Patient leidet gleichzeitig an einer schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte (z. B. unkontrollierter Diabetes, schwere Infektion, die eine aktive Behandlung erfordert, schwere Unterernährung, chronisch schwere Leber- oder Nierenerkrankung).

11. Verwendung von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten aktuell oder innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von Alintegimod mit den folgenden Ausnahmen:

    • a) Topische, intranasale, inhalative, okulare, intraartikuläre Kortikosteroide;
    • b) Physiologische Dosen von Ersatzkortikosteroiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) dürfen 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten.
12. Prämedikation mit Kortikosteroiden bei Infusionen und/oder Überempfindlichkeitsreaktionen.
13. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis Alintegimod.
14. Schwerwiegende Autoimmunerkrankung nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes: Patienten mit einer Vorgeschichte aktiver schwerer entzündlicher Darmerkrankungen (einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) und Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischer progressiver Sklerose (Sklerodermie), systemischem Lupus erythematodes oder Autoimmunvaskulitis (z. B. Wegener-Granulomatose) sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
15. Aktive oder frühere Pneumonitis (medikamenteninduziert), idiopathische Lungenfibrose, interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Lungenerkrankung, die die Beurteilung einer Pneumonitis beeinträchtigen kann. Eine Strahlenpneumonitis in der Anamnese in einem früheren Strahlenfeld ist zulässig.
16. Frühere Teilnahme an einer Studie zu einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen nach der Einschreibung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitpunkt kürzer ist.
17. Verwendung einer mechanischen Beatmung oder eine O2-Sättigung im Ruhezustand von < 90 % (bei Raumluft) laut Pulsoximetrie, Notwendigkeit einer Nierendialyse, Bedarf an Vasopressoren und/oder schweres hepatisches Sinusobstruktionssyndrom.
18. Nachgewiesene oder vermutete anhaltende systemische Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.

19. Frauen, die schwanger sind oder stillen.

    Hinweis: Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb einer Woche vor der Behandlung ein „negativer“ Serumschwangerschaftstest vorliegen. Als nicht gebärfähiges Potenzial gilt eines der folgenden Merkmale:

    • ich. Postmenopausal mit > 1 Jahr seit der letzten Menstruation und:
    • 1. Wenn < 65 Jahre alt, follikelstimulierendes Hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Wenn ≥ 65 Jahre alt und nicht unter Hormonersatztherapie (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Wenn Sie ≥ 65 Jahre alt sind und eine HRT erhalten, gilt die FSH-Anforderung nicht. Frauen nach der Menopause, die eine HRT erhalten, werden zugelassen, wenn die HRT vor der Dosierung des/der Studienmedikament(e) ≥ 6 Monate lang stabil war.
    • ii. Schriftliche medizinische Dokumentation der Sterilisation (z. B. Hysterektomie, doppelte Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie), wobei der Eingriff ≥ 6 Monate vor der Dosierung des Studienmedikaments durchgeführt wurde.

    Hinweis: Die Tubenligatur gilt nicht als eine Form der dauerhaften Sterilisation.

20. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Umstände, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken und das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit zur schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen würden.
21. Patienten, die eine allogene Gewebe- oder Organtransplantation hatten. Eine vorherige T-Zelltherapie ist zulässig
22. Verwendung von Biotin (d. h. Vitamin B7) oder Nahrungsergänzungsmitteln, die mehr Biotin enthalten als die tägliche ausreichende Aufnahme von 30 µg (NIH-ODS 2022; Abschnitt 5.9.2.1).88 Hinweis: Patienten, die von einer hohen Dosis auf eine Dosis von ≤30 umsteigen µg/Tag sind studienberechtigt.
23. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte.
24. Aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Divertikulitis oder andere schwere Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall innerhalb der letzten 2 Jahre vor Beginn der Therapie oder Magen-Darm-Erkrankung, die die orale Arzneimittelaufnahme beeinträchtigt.
25. Patienten mit bekannter Sojaallergie.