En studie av Oral 7HP349 (Alintegimod) i kombination med Ipilimumab följt av Nivolumab monoterapi

Inklusions- och uteslutningskriterier för fas 1b

Inklusionskriterier

1. Vuxna patienter (18 år eller äldre)
2. Patienten har en histologiskt bekräftad diagnos av någon av följande avancerade solida tumörer: melanom, pleuralt mesoteliom, njurcellscancer, MSI-hög eller felmatchad reparationsbrist kolorektal cancer, hepatocellulärt karcinom och icke-småcellig lungcancer utan EGFR eller anaplastisk lymfomkinas (ALK) genomiska tumöravvikelser, eller tumörtyper för vilka kombinationen av ipilimumab och nivolumab har godkänts. Patienter bör ha fått och utvecklats efter minst en behandlingslinje med Anti PD-1/Anti-PD-L1 före inskrivningen.
3. ANC > 1000/µL utan användning av G-CSF, Hgb > 9 g/dL utan erforderlig blodtransfusion i minst 5 dagar före förbehandlingens baslinje, och trombocytantal > 75 000/µL utan transfusioner i minst 5 dagar före förbehandlingens baslinje .
4. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.
5. Har en förväntad livslängd på > 12 veckor.

6. Krav på njur- och leverfunktion:

   • a. Njurfunktion med antingen en eCrCL > 60 mL/min (modifierad Cockcroft-Gault) eller eGFR > 60 mL/min/1,73 m2 (med MDRD eller CKD-EPI eller liknande ekvationer).
   • b. Leverfunktion med ALAT/ASAT ≤ 3 x ULN, total bilirubin < 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom). Om patienter har levermetastaser kommer ASAT/ALT < 5 x ULN att tillåtas.
7. Män som får prövningsläkemedlet och är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder (WCBP) måste använda preventivmedel under behandlingen och i 5 halveringstider efter den sista dosen av prövningsläkemedlet eller Kvinnor, som inte i övrigt uppfyller andra uteslutningskriterier, som är WCBP måste vara på preventivmedel i minst 3 månader före behandling och fortsätta med preventivmedel under behandlingen och i 5 halveringstider efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
8. Alla biverkningar av grad 3 relaterade till tidigare terapier har återgått till grad 1 eller försvunnit till baslinjen (detta inkluderar med lämplig behandling i fallet med sköldkörteldysfunktion).
9. Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt tillämpliga RECIST-kriterier.
10. Villig att låta blodprover användas för forskning.

Exklusions kriterier:

1. Patienter får inte ha fått tidigare cancerbehandling eller strålbehandling inom de 3 veckorna och får inte ha genomgått större operationer inom 4 veckor före påbörjad behandling enligt protokoll. Palliativ strålbehandling är tillåten. För små molekyler (MW < 0,9 kDA) är tvättperioden 3 veckor eller 5 halveringstider, vad som än kommer först.
2. Aktiv hjärnmetastas eller leptomeningeal sjukdom. Patienter med behandlade hjärnmetastaser måste ha en stabil sjukdom, påvisad genom MRT-hjärnavbildning i minst 4 veckor, och patienten måste ha varit av med steroider i minst 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
3. Tidigare episoder av ≥ Grad 3 (G3) immunrelaterad toxicitet som inkluderar G3 kolit, G3 pneumonit, G3 hudutslag, G3 ökning av leverenzymer (med undantag för symtom som enligt utredaren inte kommer att äventyra patienternas säkerhet på rättegången. Patienter med stabila endokrinologiska biverkningar (t.ex. hypotyreos, binjurebarksvikt, hypopituitarism eller diabetes mellitus) är tillåtna.

4. Ihållande toxicitet av NCI CTCAE version 5 Grad > 1 svårighetsgrad som är relaterad till tidigare behandling.

   Obs: Sensorisk neuropati, hypotyreos eller alopeci av grad ≤ 2 är acceptabla. Andra grad 2-toxiciteter av tidigare behandlingar som kontrolleras med medicinering (t.ex. diabetes eller högt blodtryck) är tillåtna.

5. Samtidig administrering av mediciner eller livsmedel som är starka hämmare eller inducerare av cytokrom p450 3A (CYP3A) inom 2 veckor före studieintervention. Alintegimod kan öka exponeringen för CYP3A4-substrat; överväga en dosreduktion av sådana substrat och övervaka för tecken på toxicitet hos samtidigt administrerade känsliga CYP3A-substrat (se lista över starka hämmare och inducerare i FDA-tabeller). Ett alternativ är att ersätta sådana medel med läkemedel som inte metaboliseras av CYP3A4 om det alls är möjligt.

6. Patienten har hjärttillstånd enligt följande:

   • a) myokardit;
   • b) okontrollerad hypertoni (blodtryck > 160/100) trots optimal terapi;
   • c) okontrollerad angina; ventrikulära arytmier; kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II eller högre);
   • d) tidigare eller aktuell kardiomyopati;
   • e) okontrollerat förmaksflimmer med hjärtfrekvens > 100 slag per minut (bpm); instabil ischemisk hjärtsjukdom (hjärtinfarkt inom 6 månader före behandlingsstart eller angina som kräver användning av nitrater mer än en gång i veckan);
   • f) samtidig medicinering med läkemedel som är kända för att orsaka Torsades de Pointes;87
   • g) QT-intervallkorrigering för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms (genomsnitt från 3 QTcF-värden på det tredubbla elektrokardiogrammet med 12 avledningar [EKG]) vid screening.
7. Känd historia av ett positivt test för HIV, eller positivt test för hepatit B (positivt för HBsAg) eller hepatit C (HCV RNA).
8. Samtidiga maligniteter är tillåtna om de tidigare behandlats, och all behandling av den maligniteten avslutades minst 2 år före inskrivningen och inga tecken på sjukdom finns, eller med överenskommelse från huvudutredaren (PI), patienter som har en samtidig malignitet som är kliniskt stabila och inte kräver tumörriktad behandling är berättigade att delta om risken för att den tidigare maligniteten interfererar med antingen säkerhets- eller effektmått är mycket låg, eller med överenskommelse från PI, andra maligniteter kan tillåtas om risken för tidigare malignitet som interfererar med antingen säkerheten eller effektivitetens slutpunkter är mycket låg. Adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer eller karcinom in situ är tillåtet.
9. Män som får prövningsläkemedlet och är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda preventivmedel under behandlingen och i 5 halveringstider efter den sista dosen av prövningsläkemedlet eller Kvinnor, som inte annars uppfyller andra uteslutningskriterier, som är WOCBP måste vara på preventivmedel i minst 3 månader före behandling och fortsätta med preventivmedel under behandlingen och i 5 halveringstider efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
10. Patienten har samtidig allvarlig och/eller okontrollerad medicinsk sjukdom som kan äventyra deltagandet i studien (d.v.s. okontrollerad diabetes, allvarlig infektion som kräver aktiv behandling, allvarlig undernäring, kronisk allvarlig lever- eller njursjukdom).

11. Användning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel, pågående eller inom 14 dagar efter administrering av Alintegimod med följande undantag:

    • a) Topikala, intranasala, inhalerade, okulära, intraartikulära kortikosteroider;
    • b) Fysiologiska doser av ersättningskortikosteroider (t.ex. vid binjurebarksvikt) får inte överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
12. Kortikosteroidpremedicinering för infusion och/eller överkänslighetsreaktioner.
13. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 28 dagar efter den första dosen av Alintegimod.
14. Allvarlig autoimmun sjukdom enligt den behandlande utredarens gottfinnande: patienter med en historia av aktiv allvarlig inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive Crohns sjukdom och ulcerös kolit) och autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit, systemisk progressiv skleros (sklerodermi), systemisk lupus erythemato vaskulit eller autoimmun sjukdom (t.ex. Wegeners granulomatosis) är uteslutna från deltagande i denna studie
15. Aktiv eller tidigare pneumonit (läkemedelsinducerad), idiopatisk lungfibros, interstitiell lungsjukdom (ILD) eller lungsjukdom som kan störa bedömningen av pneumonit. Historik av strålningspneumonit i ett tidigare strålfält är tillåtet.
16. Tidigare deltagande i en studie av något försöksmedel inom 21 dagar efter inskrivningen eller inom 5 halveringstider av studiebehandlingen, beroende på vilket som är minst.
17. Användning av mekanisk ventilation eller med en vilande O2-mättnad < 90 % (på rumsluft) genom pulsoximetri, kräver njurdialys, kräver vasopressorer och/eller allvarligt hepatiskt sinusoidalt obstruktionssyndrom.
18. Bevisad eller misstänkt pågående systemisk infektion som kräver IV-antibiotika.

19. Kvinnor som är gravida eller ammar.

    Obs: Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett "negativt" serumgraviditetstest inom 1 vecka före behandling. Icke-fertil ålder definieras som 1 av följande:

    • i. Postmenopausal med > 1 år sedan senaste mens och:
    • 1. Om < 65 år gammal, follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 mIU/ml.
    • 2. Om ≥ 65 år och inte går på hormonbehandling (HRT), FSH > 30 mIU/ml.
    • 3. Om ≥ 65 år och på HRT är FSH-kravet inte tillämpligt. Postmenopausala kvinnor på HRT kommer att tillåtas om HRT har varit stabil i ≥ 6 månader före dosering av studieläkemedel.
    • ii. Skriftlig medicinsk dokumentation av att ha blivit steriliserad (t.ex. hysterektomi, dubbel ooforektomi, bilateral salpingektomi) med proceduren utförd ≥ 6 månader före dosering av studieläkemedel.

    Obs: Tuballigering anses inte vara en form av permanent sterilisering.

20. Psykiatrisk sjukdom/sociala omständigheter som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven och avsevärt öka risken för oönskade händelser eller ha försämrad förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
21. Patienter som har genomgått transplantation av allogen vävnad eller solida organ. Tidigare T-cellsterapi är tillåten
22. Användning av biotin (d.v.s. vitamin B7) eller kosttillskott som innehåller biotin som är högre än det dagliga adekvata intaget på 30 µg (NIH-ODS 2022; avsnitt 5.9.2.1).88 Obs: Patienter som byter från en hög dos till en dos på ≤30 µg/dag är berättigade till studietillträde.
23. Varje tillstånd som enligt utredarens åsikt kan äventyra patientens deltagande i prövningen.
24. Aktiv magsårsjukdom eller gastrit, aktiv divertikulit eller annan allvarlig gastrointestinal sjukdom associerad med diarré under de senaste 2 åren före behandlingsstart eller GI-sjukdom som påverkar oral läkemedelsabsorption.
25. Patienter med känd sojaallergi.