Neoadjuvanttikemoterapia plus peräkkäinen immuunitarkastuspisteen estäjä (ICI) paikallisesti edenneen paksusuolensyövän hoidossa (NeoCHIC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, jotka vapaaehtoisesti osallistuvat tähän kliiniseen tutkimukseen ja ymmärtävät täysin tämän tutkimuksen ja allekirjoittavat tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ja ovat valmiita seuraamaan kaikkia testaustoimenpiteitä ja pystyvät suorittamaan ne.
• Mies tai nainen, 18-75-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä.
• Potilaat, joilla on histopatologisesti vahvistettu primaarinen paksusuolen adenokarsinooma
• MSS/RAS-mutaatiopotilaat, joilla on kliiniset vaiheet T3N1-2 ja T4N0-2
• ECOG-pisteet 0 tai 1
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -vaatimusten mukaisesti.
• Potilaiden tulee toimittaa kasvainkudosta, joka täyttää MSI/MMR-testauksen vaatimukset.
• Odotettu eloonjäämisaika vähintään 3 kuukautta.
• Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) (-). Jos HBsAg (+) tai HBcAb (+), hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihapon (HBV-DNA) on oltava <2500 kopiota/ml tai 500 IU/ml ennen sisällyttämistä.
• Negatiivinen HCV-vasta-aine tai HCV-RNA. Jos HCV-RNA on positiivinen, potilaan alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) on oltava ≤ 3 × ULN, jotta se voidaan ottaa mukaan. Potilaat, joilla on samanaikaisesti B- ja C-hepatiittiinfektio, tulee sulkea pois (HBsAg- tai HBcAb-testi on positiivinen ja HCV-vasta-ainetesti on positiivinen).

• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, joka on vahvistettu laboratoriotutkimuksilla 7 vuorokauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä, ilman vakavia hematopoieettisia poikkeavuuksia, sydämen, keuhkojen, maksan, munuaisten vajaatoimintaa ja immuunivajausta [ei verensiirtoa, albumiinia, yhdistelmä-DNA-teknistä ihmisen trombopoietiinia , tai pesäkkeitä stimuloiva tekijä (CSF) on saatu 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä]:

  1. Neutrofiilien absoluuttinen arvo ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleet ≥ 100 × 109/l, hemoglobiinipitoisuus ≥ 9 g/dl);
  2. Maksan toimintakoe: bilirubiini ≤ 1,5 × ULN; aspartaattitransaminaasi ja glutamaattitransaminaasi ≤ 2,5 × ULN; jos maksametastaaseja on, AST ja ALT ≤ 5 × ULN;
  3. Munuaisten toimintakoe: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Koagulaatio: kansainvälinen standardoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Kilpirauhasen toiminta: kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤ ULN; Jos poikkeavuuksia ilmenee, FT3- ja FT4-tasot tulee tutkia. Jos FT3- ja FT4-tasot ovat normaaleja, potilaat voidaan ottaa mukaan;
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä seerumiraskaustesti 14 päivän sisällä ennen hoitoa, ja tulos on negatiivinen. Ja he ovat valmiita käyttämään lääketieteellisesti tunnustettuja tehokkaita ehkäisymenetelmiä (kuten kohdunsisäisiä välineitä, ehkäisyvälineitä tai kondomeja) tutkimusjakson aikana ja 3 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Miespuolisille koehenkilöille, joilla on hedelmällisessä iässä oleva puoliso, vaaditaan kirurginen sterilointi tai on suositeltavaa käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana ja 3 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on uusiutuva paksusuolensyöpä tai primaarinen paksusuolensyöpä, jotka ovat saaneet seuraavia hoitoja aiemmin: kasvainten sädehoito, leikkaus, kemoterapia, immunoterapia tai molekyylikohdennettu hoito ja muut kliinisen tutkimuksen lääkkeet
• Vaikea infektio (kuten tilat, jotka vaativat antibioottien, sienilääkkeiden tai viruslääkkeiden suonensisäistä infuusiota) 4 viikon sisällä ennen hoitoa tai selittämätön kuume >38,5 ℃ seulonnan/alkuannoksen aikana;
• Hypertensio ilman tehokasta hallintaa asianmukaisella verenpainetta alentavalla lääkityksellä (systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg);
• Selkeät kliiniset verenvuotooireet tai selvät verenvuototaipumus (verenvuoto > 30 ml 3 kuukauden sisällä, veren oksentaminen, musta uloste, verinen uloste), hemoptysis (tuoretta verta > 5 ml 4 viikon sisällä) jne. 3 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Tai potilaat, joilla on pitkäaikaista antikoagulanttihoitoa varfariinilla tai hepariinilla tai pitkäaikaista verihiutaleiden vastaista hoitoa (aspiriinia ≥ 300 mg/vrk tai klopidogreelia ≥ 75 mg/vrk), kuten aivoverenkiertohäiriöt (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia.
• Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien sydäninfarkti ja vaikea/epästabiili angina pectoris, esiintyi 6 kuukautta ennen hoitoa. Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % havaittu kaikukardiografialla, rytmihäiriön huono hallinta;
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana tai samaan aikaan (paitsi parantunut ihotyvisolusyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ);
• Aktiiviset tai hallitsemattomat vakavat infektiot;
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio;
• Tiedossa kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virushepatiitti [tunnettujen hepatiitti B -viruksen (HBV) kantajien on suljettava pois aktiivinen HBV-infektio, ts. HBV DNA -positiivisuus (> 1 × 104 kopiota/ml tai > 2000 IU/ml);
• Tunnettu C-hepatiittivirusinfektio (HCV) ja HCV-RNA-positiivisuus (>1 × 103 kopiota/ml) tai muu hepatiitti tai kirroosi;
• III-IV sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) standardin mukaan tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % väridoppler-ultraäänitutkimuksen mukaan;
• Potilaat, joilla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi.
• Potilaat, joilla on aiemmat tai nykyiset sairaudet, kuten interstitiaalinen keuhkokuume, pneumokonioosi, säteilykeuhkokuume, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume ja vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta, jotka voivat häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista ja hoitoa.
• Potilas, jolla on tiedossa aktiivinen tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on hyvin hallinnassa tyypin I diabetes tai immuunijärjestelmään liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhashormonikorvaushoitoa, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on vitiligo ja jotka eivät tarvitse toimenpiteitä tai joilla on lapsuuden astma/allergia ja jotka ovat parantuneet ilman interventiota aikuisiässä, ovat tukikelpoisia.
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävää rokotetta ensimmäisten 28 päivän aikana ilmoittautumisesta.
• Potilaat, joiden on saatava systeemisiä kortikosteroideja (>10 mg/vrk prednisonia tehoava annos) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä ensimmäisten 14 päivän aikana ilmoittautumisesta tai tutkimusjakson aikana.
• Kaikki aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä infektionvastaista hoitoa, SARS-CoV-2-infektio testattiin positiivisesti RT-PCR:llä 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Koehenkilöillä, joilla on aiemmin ollut COVID-19-infektio, on oltava negatiivinen RT-PCR-testi ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa;
• Suuren leikkauksen historia satunnaistamisen ensimmäisten 28 päivän aikana. Suuren leikkauksen määritelmä tässä tutkimuksessa on, että se vaatii vähintään 3 viikon toipumisaikaa leikkauksen jälkeen, jotta se saa leikkauksen tämän tutkimuksen hoitoa varten. Potilaat, joille tehdään kasvainpunktio tai imusolmukebiopsia, ovat kelvollisia.
• Potilas, joka on aiemmin saanut hoitoa muilla immuunijärjestelmän tarkistuspisteisiin kohdistetuilla vasta-aineilla/lääkkeillä, kuten PD-1, PD-L1 ja sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä antigeeni 4 (CTLA-4).
• Potilas, joka osallistuu parhaillaan muihin kliinisiin tutkimuksiin tai suunnittelee hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa alle 14 päivän kuluttua edellisen kliinisen tutkimuksen päättymisestä.
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.
• Aiempi vakava allergia jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle.
• Aiemmat allergiat oksaliplatiinin ja kapesitabiinin komponenteille.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Psykotrooppisten aineiden huumeiden väärinkäyttö tai alkoholismin historia.
• Mikä tahansa muu sairaus, jolla on kliinisesti merkittäviä aineenvaihdunnan poikkeavuuksia, fyysisen tutkimuksen poikkeavuuksia tai poikkeavuuksia laboratoriotutkimuksissa tutkijan harkinnan perusteella ja joka ei sovellu tutkimuslääkkeen käyttöön (kuten jolla on kouristuksia ja joka vaatii hoitoa) tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaa tai potilaan asettamista korkean riskin tilanteeseen;
• Muut tekijät, jotka voivat aiheuttaa tutkimuksen keskeyttämisen ennenaikaisesti tutkijoiden harkinnan perusteella.