Neoadjuváns kemoterápia plusz szekvenciális immunkontroll-gátló (ICI) terápia lokálisan előrehaladott vastagbélrákban (NeoCHIC)

Bevételi kritériumok:

• Azok a betegek, akik önként részt vesznek ebben a klinikai vizsgálatban, és teljes mértékben megértik ezt a vizsgálatot, aláírják a tájékozott beleegyezési űrlapot (ICF), valamint hajlandóak követni és képesek az összes vizsgálati eljárás elvégzésére.
• Férfi vagy nő 18-75 éves az ICF aláírásakor.
• Szövettanilag igazolt elsődleges vastagbél-adenocarcinomában szenvedő betegek
• MSS/RAS mutációval rendelkező betegek T3N1-2 és T4N0-2 klinikai stádiumban
• 0 vagy 1 ECOG-pontszám
• Legalább 1 mérhető elváltozás a RECIST 1.1 követelményei szerint.
• A betegeknek olyan daganatszövetet kell biztosítaniuk, amely megfelel az MSI/MMR-vizsgálat követelményeinek.
• A várható túlélési idő legalább 3 hónap.
• Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és hepatitis B magantitest (HBcAb) (-). Ha HBsAg (+) vagy HBcAb (+), a hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsavnak (HBV-DNS) kisebbnek kell lennie, mint 2500 kópia/ml vagy 500 NE/mL a felvétel előtt.
• Negatív HCV antitest vagy HCV-RNS. Ha a HCV-RNS pozitív, a páciens alanin-aminotranszferáz- (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz- (AST) értékének ≤ 3 × ULN-nek kell lennie ahhoz, hogy szerepeljen. A hepatitis B és hepatitis C egyidejű fertőzésében szenvedő betegeket ki kell zárni (a HBsAg vagy HBcAb teszt pozitív, a HCV antitest teszt pozitív).

• A vizsgált gyógyszer első alkalmazását megelőző 7 napon belül laboratóriumi vizsgálatokkal igazolt megfelelő szerv- és csontvelőműködés, súlyos vérképzőszervi rendellenességek, szív-, tüdő-, máj-, veseműködési zavar és immunhiány nélkül [nem vérátömlesztés, albumin, rekombináns humán trombopoetin , vagy telepstimuláló faktor (CSF) kezelésben részesült a vizsgálati gyógyszer első alkalmazása előtti 14 napon belül]:

  1. A neutrofilek abszolút értéke ≥ 1,5 × 109/L, vérlemezke ≥ 100 × 109/L, hemoglobinkoncentráció ≥ 9 g/dL);
  2. Májfunkciós teszt: bilirubin ≤ 1,5 × ULN; aszpartát transzamináz és glutamát transzamináz ≤ 2,5 × ULN; ha májmetasztázis van, az AST és az ALT ≤ 5 × ULN;
  3. Vesefunkciós teszt: szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin-clearance rate (CCr) ≥ 60 ml/perc;
  4. Alvadás: nemzetközi standardizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Pajzsmirigy funkció: pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) ≤ ULN; Ha rendellenességek vannak, meg kell vizsgálni az FT3 és FT4 szintjét. Ha az FT3 és FT4 szintje normális, a betegek bevonhatók;
• Fogamzóképes korú nőknek szérum terhességi tesztet kell végezniük a kezelés előtt 14 napon belül, és az eredmény negatív. És hajlandóak orvosilag elismert hatékony fogamzásgátló módszereket (például méhen belüli eszközöket, fogamzásgátlókat vagy óvszert) alkalmazni a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapon belül. A fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfi alanyok esetében műtéti sterilizálás szükséges, vagy hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt a vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapon belül.

Kizárási kritériumok:

• Visszatérő vastagbélrákban vagy elsődleges vastagbélrákban szenvedő betegek, akik korábban a következő kezelésekben részesültek: daganatok sugárkezelése, műtét, kemoterápia, immunterápia vagy molekuláris célzott terápia és egyéb klinikai kutatási gyógyszerek
• Súlyos fertőzés (például antibiotikumok, gombaellenes gyógyszerek vagy vírusellenes gyógyszerek intravénás infúzióját igénylő állapotok) a kezelést megelőző 4 héten belül, vagy megmagyarázhatatlan láz >38,5 ℃ a szűrés/kezdeti beadás során;
• Hipertónia megfelelő vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezeléssel hatékony kontroll nélkül (szisztolés vérnyomás ≥ 140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm);
• Nyilvánvaló klinikai vérzéses tünetek vagy nyilvánvaló vérzési hajlam (vérzés >30 ml 3 hónapon belül, vérhányás, fekete széklet, véres széklet), hemoptysis (friss vér >5 ml 4 héten belül) stb. a kezelés első 3 hónapjában. Vagy olyan betegeknél, akiknél hosszú távú véralvadásgátló kezelést igényelnek warfarinnal vagy heparinnal, vagy hosszú távú thrombocyta-aggregációt gátló kezelést (aszpirin ≥ 300 mg/nap vagy klopidogrél ≥ 75 mg/nap), mint például agyi érrendszeri balesetek (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, agyvérzést, agyi infarktus), mélyvénás trombózis és tüdőembólia.
• Aktív szívbetegség, beleértve a szívinfarktust és a súlyos/instabil anginát, 6 hónappal a kezelés előtt fordult elő. Az echokardiográfiával kimutatott bal kamrai ejekciós frakció <50%, az aritmia rossz kontrollja mellett;
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 5 évben vagy ezzel egy időben (kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát és az in situ méhnyakrákot);
• Aktív vagy kontrollálhatatlan súlyos fertőzések;
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés;
• Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos hepatitist [a hepatitis B vírus (HBV) ismert hordozóinak ki kell zárniuk az aktív HBV fertőzést, pl. HBV DNS pozitivitás (>1 × 104 kópia/ml vagy > 2000 NE/ml);
• Ismert hepatitis C vírusfertőzés (HCV) és HCV RNS pozitivitás (>1 × 103 kópia/ml), vagy egyéb hepatitis vagy cirrhosis;
• III-IV szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) szabvány szerint vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% színes Doppler ultrahang vizsgálat szerint;
• Aktív tüdőtuberkulózisban szenvedő betegek.
• Múltbeli és jelenlegi állapotokban, például intersticiális tüdőgyulladásban, pneumokoniózisban, besugárzásos tüdőgyulladásban, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladásban és súlyosan károsodott tüdőfunkcióban szenvedő betegek, amelyek megzavarhatják a gyógyszerrel kapcsolatos feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását és kezelését.
• Ismert aktív vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő beteg. Jól kontrollált I-es típusú cukorbetegségben vagy immunrendszerrel összefüggő hypothyreosisban szenvedő, pajzsmirigyhormon-pótló kezelésben részesülő betegek jogosultak. Vitiligós betegek, akik nem igényelnek beavatkozást, vagy gyermekkori asztmában/allergiában szenvedő betegek, akik felnőttkorukban beavatkozás nélkül gyógyultak meg.
• Azok a betegek, akik a felvételt követő első 28 napon belül élő vakcina kezelést kaptak.
• Azok a betegek, akiknek szisztémás kortikoszteroidokat (>10 mg/nap prednizon hatásos dózis) vagy más immunszuppresszív gyógyszert kell kapniuk a felvételt követő első 14 napban vagy a vizsgálati időszak alatt.
• Minden olyan aktív fertőzés, amely szisztémás fertőzésellenes kezelést igényelt, a SARS-CoV-2 fertőzés RT-PCR-rel pozitívnak bizonyult a vizsgált gyógyszer beadása előtt 14 napon belül. Azon alanyok, akiknek anamnézisében COVID-19 fertőzés szerepel, negatív RT-PCR-teszttel kell rendelkezniük a vizsgált gyógyszer első beadása előtt;
• Jelentősebb műtétek anamnézisében a randomizáció első 28 napján belül. A nagy műtét definíciója ebben a vizsgálatban az, hogy legalább 3 hét felépülési idő szükséges a műtét után ahhoz, hogy a vizsgálatban sebészeti beavatkozást kaphassanak. A tumorpunkción vagy nyirokcsomó-biopszián átesett betegek jogosultak erre.
• Olyan beteg, aki korábban más, immunellenőrző pontokat célzó antitestekkel/gyógyszerekkel kezelt, mint például PD-1, PD-L1 és citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén 4 (CTLA-4).
• Olyan beteg, aki jelenleg más klinikai vizsgálatokban vesz részt, vagy az előző klinikai vizsgálat végétől számított 14 napon belül tervezi a kezelés megkezdését ebben a vizsgálatban.
• Kontrollálatlan daganattal kapcsolatos fájdalom.
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos allergia anamnézisében.
• Az oxaliplatin és a capecitabin bármely összetevőjével szembeni allergia anamnézisében.
• Terhes nők vagy szoptató nők.
• Pszichotróp anyagokkal való kábítószerrel való visszaélés vagy alkoholizmus története.
• Bármilyen egyéb klinikailag jelentős anyagcsere-rendellenességgel, fizikális vizsgálati eltéréssel vagy laboratóriumi vizsgálati eltéréssel járó betegség a kutató megítélése alapján, amely nem alkalmas a vizsgált gyógyszer alkalmazására (például görcsrohamai és kezelést igénylő), vagy befolyásolni fogják. a kutatási eredmények értelmezése, vagy a beteg fokozott kockázatú helyzetbe hozása;
• Egyéb tényezők, amelyek a vizsgálat idő előtti leállítását okozhatják a kutatók megítélése alapján.