Neoadjuverende kemoterapi plus sekventiel immun checkpoint hæmmer (ICI) terapi ved lokalt avanceret tyktarmskræft (NeoCHIC)

Inklusionskriterier:

• Patienter, der melder sig frivilligt til at deltage i dette kliniske forsøg og fuldt ud forstår denne undersøgelse og underskriver den informerede samtykkeformular (ICF), og som er villige til at følge og i stand til at gennemføre alle testprocedurer.
• Mand eller kvinde i alderen 18-75 på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.
• Patienter med histopatologisk bekræftet primært tyktarmsadenokarcinom
• MSS/RAS mutationspatienter med kliniske stadier T3N1-2 og T4N0-2
• en ECOG-score på 0 eller 1
• Mindst 1 målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 krav.
• Patienter skal levere tumorvæv, der opfylder kravene til MSI/MMR-test.
• Forventet overlevelsesperiode på mindst 3 måneder.
• Negativt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og hepatitis B kerneantistof (HBcAb) (-). Hvis HBsAg (+) eller HBcAb (+), skal hepatitis B-virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) være <2500 kopier/ml eller 500 IE/ml før inklusion.
• Negativt HCV-antistof eller HCV-RNA. Hvis HCV-RNA er positivt, skal patienten have alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN for at blive inkluderet. Patienter med samtidig infektion af hepatitis B og hepatitis C bør udelukkes (HBsAg- eller HBcAb-testen er positiv, og HCV-antistoftesten er positiv).

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion bekræftet ved laboratorieundersøgelser inden for 7 dage før første brug af undersøgelsesmedicinen uden alvorlige hæmatopoietiske abnormiteter, hjerte-, lunge-, lever-, nyresvigt og immundefekt [ingen blodtransfusion, albumin, rekombinant human trombopoietin , eller kolonistimulerende faktor (CSF) behandling blev modtaget inden for 14 dage før den første brug af undersøgelsesmedicinen]:

  1. Absolut værdi af neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L, blodplader ≥ 100 × 109/L, hæmoglobinkoncentration ≥ 9 g/dL);
  2. Leverfunktionstest: bilirubin ≤ 1,5 × ULN; aspartattransaminase og glutamattransaminase ≤ 2,5 x ULN; hvis der er levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN;
  3. Nyrefunktionstest: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Koagulation: internationalt standardiseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Skjoldbruskkirtelfunktion: skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; Skulle der være abnormiteter, bør niveauerne af FT3 og FT4 undersøges. Hvis niveauerne af FT3 og FT4 er normale, kan patienterne inkluderes;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal gennemgå en serumgraviditetstest inden for 14 dage før behandlingen, og resultatet er negativt. Og de er villige til at bruge medicinsk anerkendte effektive præventionsmetoder (såsom intrauterine anordninger, præventionsmidler eller kondomer) i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. For mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder er kirurgisk sterilisering påkrævet, eller det anbefales at anvende effektive præventionsmetoder i undersøgelsesperioden og inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med tilbagevendende tyktarmskræft eller primær tyktarmskræft, som tidligere har modtaget følgende behandlinger: strålebehandling af tumorer, kirurgi, kemoterapi, immunterapi eller molekylær målrettet terapi og andre kliniske forskningslægemidler
• Alvorlig infektion (såsom tilstande, der kræver intravenøs infusion af antibiotika, svampedræbende lægemidler eller antivirale lægemidler) inden for 4 uger før behandling, eller uforklarlig feber >38,5 ℃ under screening/initial administration;
• Hypertension uden effektiv kontrol gennem korrekt antihypertensiv medicinbehandling (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg);
• Tydelige kliniske blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser (blødning > 30 ml inden for 3 måneder, opkastning af blod, sort afføring, blodig afføring), hæmoptyse (frisk blod > 5 ml inden for 4 uger) osv. inden for de første 3 måneder af behandlingen. Eller patienter med tilstande, der kræver langvarig antikoagulantbehandling med warfarin eller heparin eller langvarig antiblodpladebehandling (aspirin ≥ 300 mg/dag eller clopidogrel ≥ 75 mg/dag), såsom cerebrovaskulære ulykker (herunder forbigående iskæmiske anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli.
• Aktiv hjertesygdom, inklusive myokardieinfarkt og svær/ustabil angina, forekom 6 måneder før behandling. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % detekteret ved ekkokardiografi, med dårlig kontrol af arytmi;
• Andre ondartede tumorer inden for de seneste 5 år eller på samme tid (undtagen helbredt hudbasalcellecarcinom og cervikal carcinom in situ);
• Aktive eller ukontrollerbare alvorlige infektioner;
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion;
• Kendt klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral hepatitis [kendte bærere af hepatitis B-virus (HBV) skal udelukke aktiv HBV-infektion, dvs. HBV DNA-positivitet (>1 × 104 kopier/ml eller>2000 IU/ml);
• Kendt hepatitis C-virusinfektion (HCV) og HCV RNA-positivitet (>1 × 103 kopier/ml) eller anden hepatitis eller cirrhose;
• III-IV hjerteinsufficiens i henhold til New York Heart Association (NYHA) standard eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)<50 % i henhold til farvedoppler ultralydsundersøgelse;
• Patienter med aktiv lungetuberkulose.
• Patienter med tidligere og nuværende tilstande såsom interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumoni, lægemiddelrelateret lungebetændelse og alvorligt nedsat lungefunktion, der kan interferere med påvisning og håndtering af mistænkt lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
• Patienten med kendte aktive eller mistænkte autoimmune sygdomme. Patienter med velkontrolleret type I-diabetes eller immunrelateret hypothyroidisme, som modtager thyreoideahormonerstatningsterapi, er berettigede. Patienter med vitiligo, som ikke kræver intervention eller med astma/allergi hos børn, som er kommet sig uden nogen intervention i voksenalderen, er berettigede.
• Patienter, der modtog levende vaccinebehandling inden for de første 28 dage efter indskrivningen.
• Patienter, der har behov for at modtage systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prædnison-effektivitetsdosis) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for de første 14 dage efter optagelse eller i løbet af undersøgelsesperioden.
• Alle aktive infektioner, der krævede systemisk anti-infektionsbehandling, SARS-CoV-2-infektion, testede positiv ved RT-PCR inden for 14 dage før administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner med en historie med COVID-19-infektion skal have en negativ RT-PCR-test før den første administration af undersøgelseslægemidlet;
• Anamnese med større operation inden for de første 28 dage efter randomisering. Definitionen af ​​større operation i denne undersøgelse er, at det kræver mindst 3 ugers restitutionstid efter operationen for at kunne modtage operation til behandling i denne undersøgelse. Patienter, der gennemgår tumorpunktur eller lymfeknudebiopsi, er berettigede.
• Patient, som tidligere har modtaget behandling med andre antistoffer/lægemidler rettet mod immunkontrolpunkter, såsom PD-1, PD-L1 og cytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA-4).
• Patient, der i øjeblikket deltager i andre kliniske undersøgelser eller planlægger at påbegynde behandling i denne undersøgelse mindre end 14 dage efter afslutningen af ​​den tidligere kliniske undersøgelse.
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte.
• Anamnese med svær allergi over for ethvert monoklonalt antistof.
• Anamnese med allergi over for komponenter af oxaliplatin og capecitabin.
• Kvinder under graviditet eller ammende kvinder.
• Historie med stofmisbrug af psykotrope stoffer eller historie med alkoholisme.
• Enhver anden sygdom med klinisk signifikante metaboliske abnormiteter, fysiske undersøgelsesabnormiteter eller laboratorieundersøgelseabnormiteter, baseret på forskerens vurdering, som ikke er egnet til brugen af ​​undersøgelseslægemidlet (såsom at have anfald og kræve behandling), eller vil påvirke fortolkningen af ​​forskningsresultaterne, eller sætte patienten i en højrisikosituation;
• Andre faktorer, der kan få undersøgelsen til at blive afsluttet før tid efter forskernes vurdering.