Neoadjuvante chemotherapie plus sequentiële therapie met immuuncheckpointremmers (ICI) bij lokaal gevorderde darmkanker (NeoCHIC)

Inclusiecriteria:

• Patiënten die vrijwillig deelnemen aan deze klinische proef en deze studie volledig begrijpen en het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen, en bereid zijn alle testprocedures te volgen en in staat te zijn deze te voltooien.
• Man of vrouw in de leeftijd van 18-75 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
• Patiënten met histopathologisch bevestigd primair colonadenocarcinoom
• MSS/RAS-mutatiepatiënten met klinische stadia T3N1-2 en T4N0-2
• een ECOG-score van 0 of 1
• Minimaal 1 meetbare laesie volgens de vereisten van RECIST 1.1.
• Patiënten moeten tumorweefsel aanleveren dat voldoet aan de eisen voor MSI/MMR-testen.
• Verwachte overlevingsperiode van minimaal 3 maanden.
• Negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) (-). Als HBsAg (+) of HBcAb (+) moet het hepatitis B-virusdeoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) vóór opname <2500 kopieën/ml of 500 IE/ml zijn.
• Negatief HCV-antilichaam of HCV-RNA. Als HCV-RNA positief is, moet de patiënt een alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN hebben om te kunnen worden opgenomen. Patiënten met een gelijktijdige infectie van hepatitis B en hepatitis C moeten worden uitgesloten (de HBsAg- of HBcAb-test is positief en de HCV-antilichaamtest is positief).

• Voldoende orgaan- en beenmergfunctie bevestigd door laboratoriumonderzoek binnen 7 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van de onderzoeksmedicatie, zonder ernstige hematopoëtische afwijkingen, hart-, long-, lever-, nierdisfunctie en immuundeficiëntie [geen bloedtransfusie, albumine, recombinant menselijk trombopoëtine of behandeling met koloniestimulerende factor (CSF) werd ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan het eerste gebruik van de onderzoeksmedicatie]:

  1. Absolute waarde van neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l, hemoglobineconcentratie ≥ 9 g/dl);
  2. Leverfunctietest: bilirubine ≤ 1,5 × ULN; aspartaattransaminase en glutamaattransaminase ≤ 2,5 × ULN; als er sprake is van levermetastasen, ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN;
  3. Nierfunctietest: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaringssnelheid (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Stolling: internationale gestandaardiseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
  5. Schildklierfunctie: schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤ ULN; Als er afwijkingen zijn, moeten de niveaus van FT3 en FT4 worden onderzocht. Als de niveaus van FT3 en FT4 normaal zijn, kunnen de patiënten worden geïncludeerd;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen vóór de behandeling een serumzwangerschapstest ondergaan; het resultaat is negatief. En ze zijn bereid medisch erkende effectieve anticonceptiemethoden (zoals spiraaltjes, anticonceptiva of condooms) te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie. Voor mannelijke proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd is chirurgische sterilisatie vereist, of wordt aanbevolen om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met recidiverende darmkanker of primaire darmkanker die eerder de volgende behandelingen hebben ondergaan: bestralingstherapie voor tumoren, chirurgie, chemotherapie, immunotherapie of moleculair gerichte therapie en andere klinische onderzoeksgeneesmiddelen
• Ernstige infectie (zoals aandoeningen waarbij intraveneuze infusie van antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig is) binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling, of onverklaarbare koorts >38,5 ℃ tijdens screening/eerste toediening;
• Hypertensie zonder effectieve controle door middel van de juiste behandeling met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg);
• Duidelijke klinische bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneigingen (bloeding>30 ml binnen 3 maanden, braken van bloed, zwarte ontlasting, bloederige ontlasting), bloedspuwing (vers bloed>5 ml binnen 4 weken), enz. binnen de eerste 3 maanden van de behandeling. Of patiënten met aandoeningen die langdurige antistollingstherapie met warfarine of heparine of langdurige bloedplaatjesaggregatieremmers (aspirine ≥ 300 mg/dag of clopidogrel ≥ 75 mg/dag) vereisen, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, hersenbloedingen, herseninfarct), diepe veneuze trombose en longembolie.
• Actieve hartziekte, waaronder een myocardinfarct en ernstige/instabiele angina pectoris, trad 6 maanden vóór de behandeling op. Linkerventrikel-ejectiefractie <50% gedetecteerd door echocardiografie, met slechte controle van aritmie;
• Andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 5 jaar of op hetzelfde moment (uitgezonderd genezen huidbasaalcelcarcinoom en baarmoederhalscarcinoom in situ);
• Actieve of onbeheersbare ernstige infecties;
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
• Bekende klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale hepatitis [bekende dragers van het hepatitis B-virus (HBV) moeten een actieve HBV-infectie uitsluiten, d.w.z. HBV-DNA-positiviteit (>1 × 104 kopieën/ml of>2000 IE/ml);
• Bekende hepatitis C-virusinfectie (HCV) en HCV-RNA-positiviteit (>1 × 103 kopieën/ml) of andere hepatitis of cirrose;
• III-IV hartinsufficiëntie volgens de standaard van de New York Heart Association (NYHA) of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% volgens kleurendoppler-echografisch onderzoek;
• Patiënten met actieve longtuberculose.
• Patiënten met vroegere en huidige aandoeningen zoals interstitiële pneumonie, pneumoconiose, stralingspneumonie, geneesmiddelgerelateerde pneumonie en ernstig verminderde longfunctie die de detectie en behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren.
• De patiënt met bekende actieve of vermoedelijke auto-immuunziekten. Patiënten met goed gecontroleerde type I-diabetes of immuungerelateerde hypothyreoïdie die een schildklierhormoonsubstitutietherapie krijgen, komen in aanmerking. Patiënten met vitiligo die geen interventie nodig hebben of met astma/allergieën uit de kindertijd die zonder enige interventie op volwassen leeftijd zijn hersteld, komen in aanmerking.
• Patiënten die binnen de eerste 28 dagen na inschrijving een behandeling met een levend vaccin hebben gekregen.
• Patiënten die systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison werkzaamheidsdosis) of andere immunosuppressiva moeten krijgen binnen de eerste 14 dagen na inschrijving of tijdens de onderzoeksperiode.
• Bij alle actieve infecties waarvoor een systemische anti-infectieuze behandeling nodig was, werd de SARS-CoV-2-infectie binnen 14 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel positief getest met RT-PCR. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van COVID-19-infectie moeten vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve RT-PCR-test ondergaan;
• Voorgeschiedenis van grote operaties binnen de eerste 28 dagen na randomisatie. De definitie van een grote operatie in dit onderzoek is dat er minimaal drie weken hersteltijd na de operatie nodig is voordat een operatie voor behandeling in dit onderzoek kan plaatsvinden. Patiënten die een tumorpunctie of een lymfeklierbiopsie ondergaan, komen in aanmerking.
• Patiënt die eerder een behandeling heeft ondergaan met andere antilichamen/geneesmiddelen die gericht zijn op immuuncontrolepunten, zoals PD-1, PD-L1 en cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4).
• Patiënten die momenteel deelnemen aan andere klinische onderzoeken of die van plan zijn de behandeling in dit onderzoek te starten binnen 14 dagen na het einde van het vorige klinische onderzoek.
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergieën voor een monoklonaal antilichaam.
• Voorgeschiedenis van allergieën voor componenten van oxaliplatine en capecitabine.
• Vrouwen die zwanger zijn of vrouwen die borstvoeding geven.
• Geschiedenis van drugsmisbruik van psychotrope stoffen of geschiedenis van alcoholisme.
• Elke andere ziekte met klinisch significante stofwisselingsafwijkingen, afwijkingen bij lichamelijk onderzoek of afwijkingen in laboratoriumonderzoek, gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker, die niet geschikt is voor het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel (zoals toevallen krijgen en behandeling vereisen), of die invloed zal hebben op de de interpretatie van de onderzoeksresultaten, dan wel de patiënt in een risicovolle situatie brengen;
• Andere factoren die er naar het oordeel van de onderzoekers voor kunnen zorgen dat het onderzoek voortijdig wordt beëindigd.