Quimioterapia neoadjuvante mais terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico sequencial (ICI) em câncer de cólon localmente avançado (NeoCHIC)

Critério de inclusão:

• Pacientes que se voluntariam para participar deste ensaio clínico e compreendem totalmente este estudo e assinam o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), e estão dispostos a seguir e são capazes de concluir todos os procedimentos de teste.
• Homem ou mulher com idade entre 18 e 75 anos no momento da assinatura do TCLE.
• Pacientes com adenocarcinoma primário de cólon confirmado histopatologicamente
• Pacientes com mutação MSS/RAS com estádios clínicos T3N1-2 e T4N0-2
• uma pontuação ECOG de 0 ou 1
• Pelo menos 1 lesão mensurável de acordo com os requisitos RECIST 1.1.
• Os pacientes devem fornecer tecido tumoral que atenda aos requisitos para testes MSI/MMR.
• Período de sobrevivência esperado de pelo menos 3 meses.
• Antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg) e anticorpo central da hepatite B (HBcAb) (-). Se HBsAg (+) ou HBcAb (+), o ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) deve ser <2.500 cópias/mL ou 500 UI/mL antes da inclusão.
• Anticorpo negativo para HCV ou HCV-RNA. Se o RNA-HCV for positivo, o paciente deve ter alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN para ser incluído. Pacientes com coinfecção de hepatite B e hepatite C devem ser excluídos (o teste HBsAg ou HBcAb é positivo e o teste de anticorpos HCV é positivo).

• Função suficiente de órgãos e medula óssea confirmada por exames laboratoriais nos 7 dias anteriores ao primeiro uso da medicação do estudo, sem anormalidades hematopoiéticas graves, coração, pulmão, fígado, disfunção renal e deficiência imunológica [sem transfusão de sangue, albumina, trombopoietina humana recombinante , ou tratamento com fator estimulador de colônias (LCR) foi recebido dentro de 14 dias antes do primeiro uso da medicação do estudo]:

  1. Valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, concentração de hemoglobina ≥ 9g/dL);
  2. Teste de função hepática: bilirrubina ≤ 1,5 × LSN; aspartato transaminase e glutamato transaminase ≤ 2,5 × LSN; se houver metástase hepática, AST e ALT ≤ 5 × LSN;
  3. Teste de função renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina (CCr) ≥ 60ml/min;
  4. Coagulação: razão padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
  5. Função tireoidiana: hormônio estimulador da tireoide (TSH) ≤ LSN; Caso haja anormalidades, os níveis de T3L e T4L devem ser examinados. Se os níveis de T3L e T4L estiverem normais, os pacientes podem ser incluídos;
• Mulheres em idade fértil devem realizar um teste sérico de gravidez 14 dias antes do tratamento e o resultado é negativo. E eles estão dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes clinicamente reconhecidos (como dispositivos intrauterinos, contraceptivos ou preservativos) durante o período do estudo e dentro de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Para indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil, a esterilização cirúrgica é necessária ou é recomendado o uso de métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e dentro de 3 meses após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com câncer de cólon recorrente ou câncer de cólon primário que tenham recebido os seguintes tratamentos anteriormente: radioterapia para tumores, cirurgia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia molecular direcionada e outros medicamentos de pesquisa clínica
• Infecção grave (como condições que requerem infusão intravenosa de antibióticos, medicamentos antifúngicos ou antivirais) nas 4 semanas anteriores ao tratamento ou febre inexplicável >38,5 ℃ durante a triagem/administração inicial;
• Hipertensão sem controle efetivo por meio de tratamento medicamentoso anti-hipertensivo adequado (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
• Sintomas clínicos óbvios de sangramento ou tendências óbvias de sangramento (sangramento> 30 mL em 3 meses, vômito com sangue, fezes pretas, fezes com sangue), hemoptise (sangue fresco> 5 mL em 4 semanas), etc. Ou pacientes com condições que requerem terapia anticoagulante de longo prazo com varfarina ou heparina ou terapia antiplaquetária de longo prazo (aspirina ≥ 300 mg/dia ou clopidogrel ≥ 75 mg/dia), como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar.
• Doença cardíaca activa, incluindo enfarte do miocárdio e angina grave/instável, ocorreu 6 meses antes do tratamento. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo<50% detectada pela ecocardiografia, com mau controle da arritmia;
• Outros tumores malignos nos últimos 5 anos ou ao mesmo tempo (excluindo carcinoma basocelular de pele curado e carcinoma cervical in situ);
• Infecções graves ativas ou incontroláveis;
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• História conhecida clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral [portadores conhecidos do vírus da hepatite B (HBV) devem excluir infecção ativa por HBV, ou seja, Positividade para DNA do VHB (>1 × 104 cópias/mL ou>2.000 UI/ml);
• Infecção conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) e positividade para RNA do HCV (>1 × 103 cópias/mL) ou outra hepatite ou cirrose;
• Insuficiência cardíaca III-IV de acordo com o padrão da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)<50% de acordo com exame de ultrassonografia Doppler colorido;
• Pacientes com tuberculose pulmonar ativa.
• Pacientes com condições passadas e atuais, como pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a medicamentos e função pulmonar gravemente prejudicada que podem interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos.
• O paciente com doenças autoimunes ativas ou suspeitas conhecidas. Pacientes com diabetes tipo I bem controlado ou hipotireoidismo imunológico que recebem terapia de reposição hormonal da tireoide são elegíveis. Pacientes com vitiligo que não necessitam de intervenção ou com asma/alergias infantis que se recuperaram sem qualquer intervenção na idade adulta são elegíveis.
• Pacientes que receberam tratamento com vacina viva nos primeiros 28 dias após a inscrição.
• Pacientes que precisam receber corticosteroides sistêmicos (dose eficaz de prednisona> 10 mg/dia) ou outros medicamentos imunossupressores nos primeiros 14 dias após a inscrição ou durante o período do estudo.
• Quaisquer infecções ativas que requereram tratamento anti-infeccioso sistêmico, infecção por SARS-CoV-2 testada positiva por RT-PCR 14 dias antes da administração do medicamento em estudo. Indivíduos com histórico de infecção por COVID-19 devem ter um teste RT-PCR negativo antes da primeira administração do medicamento em estudo;
• História de cirurgia de grande porte nos primeiros 28 dias após a randomização. A definição de cirurgia de grande porte neste estudo é que requer pelo menos 3 semanas de tempo de recuperação após a cirurgia para receber cirurgia para tratamento neste estudo. Pacientes submetidos a punção de tumor ou biópsia de linfonodo são elegíveis.
• Paciente que já recebeu tratamento com outros anticorpos/medicamentos direcionados a pontos de controle imunológico, como PD-1, PD-L1 e antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Paciente que está atualmente participando de outros estudos clínicos ou planejando iniciar o tratamento neste estudo menos de 14 dias após o final do estudo clínico anterior.
• Dor não controlada relacionada ao tumor.
• História de alergias graves a qualquer anticorpo monoclonal.
• História de alergia a qualquer componente da oxaliplatina e capecitabina.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• História de abuso de drogas psicotrópicas ou história de alcoolismo.
• Qualquer outra doença com anormalidades metabólicas clinicamente significativas, anormalidades no exame físico ou anormalidades no exame laboratorial, com base no julgamento do pesquisador, que não seja adequada para o uso do medicamento do estudo (como ter convulsões e necessitar de tratamento), ou afetará a interpretação dos resultados da pesquisa, ou colocar o paciente em situação de alto risco;
• Outros fatores que podem fazer com que o estudo seja encerrado prematuramente a critério dos pesquisadores.